Doxorubicin Plus Dual Checkpoint Blockade per i sarcomi dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

1. Possibilità di firmare e datare il modulo di consenso.
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e ad essere disponibile per la durata dello studio.
3. Essere maschio o femmina di età compresa tra 18 e 100 anni al momento della firma del consenso informato.
4. Avere una diagnosi istologica di sarcoma dei tessuti molli avanzato o metastatico (STS) (mediante revisione della patologia locale), non curabile chirurgicamente, per il quale il trattamento con doxorubicina è ritenuto appropriato dallo sperimentatore.

5. Presenta una delle seguenti istologie:

   • sarcoma sinoviale,
   • tumori maligni della guaina dei nervi periferici,
   • liposarcoma dedifferenziato, pleomorfo o mixoide/a cellule rotonde,
   • leiomiosarcoma uterino o dei tessuti molli,
   • tumore maligno delle filloide,
   • sarcomi pleomorfi indifferenziati di alto grado (HGUPS/MFH),
   • mixofibrosarcoma,
   • fibrosarcoma,
   • angiosarcoma,
   • sarcoma a cellule fusate o indifferenziato SAI,
   • mioepitelioma maligno,
   • tumore fibroso solitario maligno/emangiopericitoma,
   • emangioendotelioma epitelioide,
   • Qualsiasi altro trattamento istologico o standard di cura non specificamente affrontato sarà esaminato dal ricercatore principale e dal patologo per la determinazione finale dell'ammissibilità.
6. Avere una malattia misurabile o non misurabile ma valutabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1) (Appendice A). I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.
7. - Hanno ricevuto 0 o 1 precedenti terapie sistemiche per il sarcoma metastatico e NESSUNA precedente antraciclina o inibitori del checkpoint.
8. Adeguata funzione d'organo come definita nella Tabella 1.
9. Performance status ECOG pari a 0 o 1 (vedere l'Appendice B per le definizioni delle scale).
10. I pazienti devono acconsentire ed essere disposti a sottoporsi a biopsie con ago del nucleo tumorale in due momenti: 1. Basale, 2. Ciclo 2 Giorno 5; una terza biopsia per fuori studio/progressione è facoltativa ma consigliata. Almeno un sito tumorale deve essere suscettibile di biopsia a giudizio del radiologo interventista.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

12. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive devono accettare di praticare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi altamente efficaci accettati dal punto di vista medico o astenersi da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Vedere l'Appendice B per i metodi altamente efficaci di combinazioni contraccettive approvati dal protocollo. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

    • Il test di gravidanza negativo è richiesto per le donne in età fertile. Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1. non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2. Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi o 730 giorni).
    • Il concepimento durante il trattamento deve essere evitato.
13. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Una storia precedente di vasectomia NON sostituisce il requisito per l'uso di contraccettivi.
14. I soggetti devono possedere o essere sottoposti a posizionamento di catetere venoso centrale, incluso catetere per aferesi o trifusione, linea PICC o port.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia con antracicline o inibitori del checkpoint.
2. Ipersensibilità alla doxorubicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
3. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali (entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1).
4. Precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o non si è ripreso (cioè ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
5. Il paziente è stato sottoposto a chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1 o non si è ripreso (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima . I soggetti con neuropatia o alopecia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
6. Ulteriori tumori maligni noti che stanno progredendo o richiedono un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
7. Pazienti con immunodeficienza sottostante, infezioni croniche tra cui HIV, epatite o tubercolosi (TBC) o malattie autoimmuni.
8. Pazienti con problemi ematologici sottostanti tra cui diatesi emorragica, sanguinamento gastrointestinale precedente noto che richiede un intervento negli ultimi 6 mesi. L'embolia polmonare o la trombosi venosa profonda di nuova diagnosi devono essere clinicamente stabili in regime anticoagulante per ≥ 4 settimane a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1.
9. - Ha una storia nota di polmonite non infettiva che ha richiesto una terapia con corticosteroidi orali per la risoluzione entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio, o evidenza mediante imaging o sintomi di polmonite non infettiva attiva.
10. Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili sulla base di quanto segue: 1) la risonanza magnetica cerebrale ottenuta durante le valutazioni di screening non mostra alcuna evidenza radiografica di progressione o nuove lesioni, 2) eventuali sintomi neurologici sono tornati al basale, 3) nessun requisito per steroidi per almeno 28 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica. I pazienti senza una storia nota di metastasi cerebrali non richiedono lo screening della risonanza magnetica cerebrale prima dell'arruolamento nello studio.
11. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
12. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
13. Qualsiasi malattia incontrollata e intercorrente inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca
14. Intervallo QTc prolungato all'ECG di screening >475 ms.
15. Frazione di eiezione <50% da 2D ECHO allo screening.
16. Qualsiasi grave malattia/condizione medica o psichiatrica, compresi i disturbi da uso di sostanze, che, a giudizio dello sperimentatore/i, potrebbe interferire o limitare la conformità con i requisiti/trattamento dello studio, inclusa la classe NYHA II o le malattie cardiache superiori (vedere l'Appendice C per le definizioni).
17. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
18. Aveva una precedente reazione di ipersensibilità grave a un altro anticorpo monoclonale.
19. Immunodeficienza primaria o secondaria (incluse malattie immunosoppressive, malattie autoimmuni [esclusi ipotiroidismo, diabete mellito insulino-dipendente o vitiligine] o utilizzo di farmaci immunosoppressori).