Doxorubicin Plus Dual Checkpoint-blokade for bløddelssarkomer

Inklusionskriterier:

1. Bestemmelse om at underskrive og datere samtykkeerklæringen.
2. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og være tilgængelig i hele undersøgelsens varighed.
3. Være mand eller kvinde i alderen 18-100 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
4. Har en histologisk diagnose af fremskreden eller metastatisk bløddelssarkom (STS) (ved lokal patologisk gennemgang), som ikke kan helbredes ved kirurgi, for hvilken behandling med doxorubicin anses for passende af investigator.

5. Har en af ​​følgende histologier:

   • synovial sarkom,
   • maligne perifere nerveskedetumorer,
   • dedifferentieret, pleomorft eller myxoid/rundcellet liposarkom,
   • uterin eller bløddels leiomyosarkom,
   • ondartet phylloides tumor,
   • højgradige udifferentierede pleomorfe sarkomer (HGUPS/MFH),
   • myxofibrosarkom,
   • fibrosarkom,
   • angiosarkom,
   • spindelcelle eller udifferentieret sarkom NOS,
   • malignt myoepitheliom,
   • ondartet solitær fibrøs tumor/hæmangiopericytom,
   • epithelioid hæmangioendotheliom,
   • Enhver anden histologi eller standardbehandlingsbehandling, der ikke er specifikt behandlet, vil blive gennemgået af den primære investigator og patolog for endelig bestemmelse af berettigelse.
6. Har målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST 1.1) (tillæg A). Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling.
7. Har modtaget 0 eller 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk sarkom og INGEN tidligere antracykliner eller checkpoint-hæmmere.
8. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1.
9. ECOG-ydeevnestatus på 0 eller 1 (Se appendiks B for skaladefinitioner).
10. Patienter skal give samtykke og være villige til at gennemgå tumorkernenålebiopsier på to tidspunkter: 1. Baseline, 2. Cyklus 2 Dag 5; en tredje biopsi for off-studie/progression er valgfri, men tilrådes. Mindst ét ​​tumorsted skal være modtageligt for biopsi efter den interventionelle radiologs vurdering.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

12. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, skal acceptere enten at praktisere 2 medicinsk accepterede meget effektive præventionsmetoder på samme tid eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Se appendiks B for protokolgodkendte yderst effektive metoder til præventionskombinationer. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

    • Negativ test for graviditet er påkrævet af kvinder i den fødedygtige alder. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering, eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1. Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 2. har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder eller 730 dage).
    • Undfangelse under behandling skal undgås.
13. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Tidligere historie med vasektomi erstatter IKKE kravet om brug af prævention.
14. Forsøgspersoner skal enten have eller gennemgå anbringelse af et centralt venekateter, inklusive ferese- eller trifusionskateter, PICC-linje eller port.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med antracyklin eller checkpoint-hæmmere.
2. Overfølsomhed over for doxorubicin eller andre hjælpestoffer.
3. Patienterne får muligvis ikke andre forsøgsmidler (inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1).
4. Tidligere anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
5. Patienten har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1 eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere . Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
6. Yderligere kendt malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.
7. Patienter med underliggende immundefekt, kroniske infektioner inklusive HIV, hepatitis eller tuberkulose (TB) eller autoimmun sygdom.
8. Patienter med underliggende hæmatologiske problemer, herunder blødende diatese, kendt tidligere gastrointestinale blødning, der kræver intervention inden for de seneste 6 måneder. Nydiagnosticerede lungeemboli eller dyb venetrombose skal være klinisk stabil på antikoagulationsregimen i ≥ 4 uger fra cyklus 1 dag 1.
9. Har kendt anamnese med ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede oral kortikosteroidbehandling for at være ophørt inden for 12 måneder før studiestart, eller bevis ved billeddannelse eller symptomer på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.
10. Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile baseret på følgende: 1) MR-hjerne opnået under screeningsevalueringer viser ingen radiografisk tegn på progression eller nye læsioner, 2) eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline, 3) intet krav om steroider i mindst 28 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet. Patienter uden en kendt anamnese med hjernemetastaser behøver ikke screening af hjerne-MRI før tilmelding til undersøgelsen.
11. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
12. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
13. Enhver ukontrolleret, interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
14. Forlænget QTc-interval ved screening-EKG >475 ms.
15. Udstødningsfraktion <50 % ved 2D EKKO ved screening.
16. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom/tilstand, herunder stofmisbrugsforstyrrelser, som efter investigator(erne) kan forventes at forstyrre eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav/behandling, inklusive NYHA klasse II eller større hjertesygdomme (se bilag C for definitioner).
17. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
18. Havde en tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion over for et andet monoklonalt antistof.
19. Primær eller sekundær immundefekt (herunder immunsuppressiv sygdom, autoimmun sygdom [eksklusive hypothyroidisme, insulinafhængig diabetes mellitus eller vitiligo], eller brug af immunsuppressiv medicin).