Une étude pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité préliminaire du TJ011133 en monothérapie et en association avec l'azacitidine (AZA) chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD)

Critère d'intégration

Escalade de dose unique de phase 1 :

• Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans et ≤ 70 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé ;

• Pour la maladie à l'étude, l'inscription peut être envisagée si l'une des conditions suivantes est satisfaite :

  1. Les sujets doivent être pathologiquement diagnostiqués comme leucémie myéloïde aiguë (LMA) selon les critères de classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016, à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë ; il s'agit d'une maladie récurrente ou réfractaire sans autres traitements conventionnels appropriés disponibles ;
  2. Sujets atteints d'un SMD récidivant/réfractaire à risque intermédiaire et élevé (score IPSS-R > 3,5) qui sont confirmés sur le plan pathologique et qui répondent aux critères de diagnostic de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016 ou qui sont incapables de tolérer le traitement par des médicaments de déméthylation ou d'autres médicaments (par exemple, toxicités hépatiques et/ou rénales liées aux médicaments de grade 3 ou supérieur survenant en cours de traitement et entraînant un sevrage permanent pendant le traitement), et l'investigateur juge qu'il n'existe pas d'autre traitement approprié ;
• Pour les patients atteints de SMD, un pourcentage de blastes < 20 % est requis dans le frottis d'aspiration de moelle osseuse ou la pathologie de biopsie de moelle osseuse lors du dépistage ;
• Score ECOG 0-2 ;
• Les sujets ont été guéris de la toxicité de traitements anti-AML/MDS antérieurs (selon NCI CTC AE 5.0 ≤ Grade 1, sauf alopécie) ;

• Les sujets doivent avoir une fonction hépatique, une fonction rénale et une fonction de coagulation adéquates. Les tests de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose doivent répondre aux exigences suivantes :

  1. La fonction hépatique:

     • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
     • AST et ALT ≤ 2,5 × LSN.

  2. Fonction rénale:

     - Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance estimée de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault (Annexe 5).

  3. Fonction de coagulation :

     • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN ;
     • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.

Sujets pour la thérapie combinée de phase 2a :

• Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé ;
• Pour la maladie à l'étude, l'inscription ne peut être envisagée que si les conditions suivantes sont remplies :

LAM nouvellement diagnostiquée avec intolérance à la chimiothérapie d'induction standard / MDS à risque intermédiaire et élevé (International Prognostic Scoring System IPSS-R) (applicable uniquement pour l'étude de phase 2a) ; les traitements symptomatiques tels que l'hydroxycarbamide, l'érythropoïétine et/ou les facteurs de croissance hématopoïétiques sont autorisés dans les 7 jours suivant la première dose ;

• Le score ECOG du sujet doit répondre aux critères suivants :

  • LAM nouvellement diagnostiquée avec intolérance à l'induction standard

    • SMD à risque intermédiaire et élevé nouvellement diagnostiqué : score ECOG de 0 à 2

• Les sujets doivent avoir une fonction hépatique, une fonction rénale et une fonction de coagulation adéquates. Les tests de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose doivent répondre aux exigences suivantes :

  1. La fonction hépatique:

     • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; la bilirubine totale ≤ 3 × LSN est autorisée pour les sujets âgés de 18 à 74 ans (uniquement pour les sujets LAM nouvellement diagnostiqués qui sont intolérants à la chimiothérapie d'induction standard)
     • AST et ALT ≤ 3 × LSN.

  2. Fonction rénale:

     -Clairance estimée de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault (Annexe 5) ; une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min est autorisée pour les sujets âgés de 18 à 74 ans (uniquement pour les sujets LAM nouvellement diagnostiqués qui sont intolérants à la chimiothérapie d'induction standard)

  3. Fonction de coagulation :

     • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN ;
     • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.

Tous les sujets:

• Espérance de survie ≥ 12 semaines ;
• Nombre de globules blancs (WBC) ≤ 25 × 103/μL dans les 7 jours précédant la première dose (l'hydroxycarbamide ou la leucaphérèse sont autorisés à répondre à ce critère );
• Les sujets doivent être disposés à fournir les preuves diagnostiques disponibles ou à subir une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse avant le traitement à l'étude, et doivent être disposés à subir une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse après avoir reçu le traitement à l'étude ;
• Les sujets doivent donner leur consentement éclairé avant de commencer l'étude et signer volontairement un consentement écrit par eux-mêmes (ou leurs représentants légaux). Les sujets ou leurs représentants légaux doivent être en mesure de bien communiquer avec les investigateurs et accepter de se conformer au protocole de l'étude et de terminer l'étude.

Critère d'exclusion

Escalade de dose unique de phase 1 :

• A déjà reçu un traitement avec d'autres thérapies médicamenteuses ciblant CD47 ;
• A déjà reçu une thérapie cellulaire CAR-T ;
• A déjà reçu un traitement avec un anticorps PD1 ou PDL1 ;
• A déjà reçu ou prévu de recevoir une greffe de cellules souches allogéniques au cours de l'étude, ou une greffe de cellules souches autologues dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ;
• Les sujets ont reçu une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie, une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose ;

• La fonction cardiaque des sujets répond à l'un des critères suivants :

  • Les sujets présentent tout type d'anomalies du rythme cliniquement significatives ou d'anomalies de la conduction nécessitant une intervention clinique ;
  • Les sujets ont un syndrome congénital d'allongement de l'intervalle QT ou QTc > 450 msec chez l'homme, QTc > 470 msec chez la femme (QTc calculé à l'aide de la formule de correction de Fridericia [Annexe 6]), ou prennent des médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes ;
  • Les sujets ont tout type de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'infarctus aigu du myocarde, l'angor instable, la chirurgie de pontage aorto-coronarien ou la chirurgie de pontage aorto-vasculaire périphérique, les événements cérébrovasculaires (événements cérébrovasculaires thromboemboliques ou hémorragiques, à l'exclusion des accidents ischémiques transitoires), New York Heart Association (NYHA) (Annexe 7) Insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 3 ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % dans les 3 mois précédant l'inscription ; Thérapie combinée de phase 2a
• A déjà reçu un traitement avec des médicaments déméthylés ou des médicaments cytotoxiques chez des patients atteints de SMD ;
• A déjà reçu un traitement anti-tumoral pour la LAM ;
• LAM de bon pronostic, incluant des altérations cytogénétiques telles que t (8 ; 21), inv (16) ou t (16 ; 16) ou t (15 ; 17) ;
• Les sujets sont connus pour être allergiques à l'AZA ou au mannitol ;

• La fonction cardiaque des sujets répond à l'un des critères suivants :

  • Les sujets présentent tout type d'anomalies du rythme cliniquement significatives ou d'anomalies de la conduction nécessitant une intervention clinique ;
  • Les sujets ont un syndrome d'allongement congénital de l'intervalle QT ou prennent des médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes ;
  • Les sujets ont tout type de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'infarctus aigu du myocarde, l'angor instable, la chirurgie de pontage aorto-coronarien ou la chirurgie de pontage aorto-vasculaire périphérique, les événements cérébrovasculaires (événements cérébrovasculaires thromboemboliques ou hémorragiques, à l'exclusion des accidents ischémiques transitoires), New York Heart Association (NYHA) (Annexe 7) Insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 3 dans les 3 mois précédant l'inscription ;
• Les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose ;

Tous les sujets:

• Les sujets ont reçu la vaccination dans les 4 semaines précédant la première dose et/ou la vaccination prévue après avoir participé à l'étude ;
• Les sujets ont reçu un traitement médicamenteux d'essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose ou participent actuellement à d'autres essais cliniques interventionnels ;
• Les sujets sont connus pour avoir des troubles hémorragiques héréditaires ou acquis ;
• Les sujets ont une hypertension incontrôlable avec un traitement médicamenteux (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg, ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg au repos);
• Les sujets souffrent d'une maladie nécessitant l'utilisation à long terme d'une corticothérapie systémique ou d'une autre thérapie immunosuppressive. Cependant, les sujets utilisant des doses physiologiques de substitution d'hydrocortisone ou de médicaments de doses équivalentes (Annexe 8), soit jusqu'à 20 mg d'hydrocortisone (ou 5 mg de prednisone) le matin et jusqu'à 10 mg d'hydrocortisone (ou 2,5 mg de prednisone) la nuit, peut être envisagée pour l'inscription ;
• Les sujets sont connus pour avoir une atteinte du système nerveux central (SNC);
• - Les sujets sont connus pour avoir une infection par le VIH (anti-VIH positif), une hépatite B active (HBsAg positif, ou HBcAb positif et HBV-DNA PCR positif), ou une hépatite C active (anticorps anti-HCV positif et HCV-ARN PCR positif), ou infection syphilitique (test anti-TP positif) ;
• Les sujets ont des antécédents de transplantation d'organe solide ;
• Les sujets prévoient de recevoir d'autres thérapies antitumorales, y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la biothérapie, l'immunothérapie, l'hormonothérapie et la médecine traditionnelle chinoise, tout en participant à l'étude ;
• Les sujets ont des antécédents de maladie auto-immune ou de maladie auto-immune active ;
• Les sujets ont une infection active non contrôlée ;
• Les sujets ont de graves troubles électrolytiques qui ne peuvent pas être corrigés ;
• Les sujets ont des antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception des tumeurs malignes guéries cliniquement (pas de rechute pendant au moins 5 ans), du carcinome in situ guéri et du cancer de la peau autre que le mélanome malin ;
• Les sujets ont des antécédents d'abus de médicaments psychotropes et sont incapables d'arrêter ou ont des troubles mentaux, ou ont des maladies concomitantes qui mettent gravement en danger la sécurité des patients ou entravent l'achèvement de l'étude à la discrétion des investigateurs ;
• Les sujets sont des femmes pendant la grossesse ou l'allaitement, ou des femmes et des hommes avec une planification de la fertilité ;
• Les investigateurs considèrent que les patients présentent d'autres facteurs susceptibles d'affecter les résultats de l'étude et d'interférer avec leur pleine participation à l'étude, notamment des problèmes de santé antérieurs ou existants ou des anomalies médicales ou de laboratoire, ou de les exposer à un risque élevé.
• Les sujets atteints de MDS qui répondent à l'un des critères suivants doivent également être exclus :
• Les sujets ont une carence sérique en acide folique ou une carence en vitamine B12 non corrigée ;
• Les SMD transformés à partir de tumeurs myéloprolifératives (MPN) déjà existantes ou de types MDS/MPN conformes à la norme de classification de l'OMS 2016 comprennent la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML), la leucémie myéloïde chronique atypique (aCML), la leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML), etc.