一项评估 TJ011133 作为单一疗法和与阿扎胞苷 (AZA) 联合治疗急性髓性白血病 (AML) 或骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的安全性和耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的研究

纳入标准

第一阶段单剂量递增：

• 男性或女性，签署知情同意书时年龄≥18岁且≤70岁；

• 对于正在研究的疾病，如果满足以下条件之一，可以考虑入组：

  1. 受试者必须根据世界卫生组织 (WHO) 2016 年分类标准经病理诊断为急性髓性白血病 (AML)，但急性早幼粒细胞白血病除外；在没有其他可用的适当常规治疗的情况下，它是一种复发性或难治性疾病；
  2. 经病理证实符合世界卫生组织（WHO）2016年诊断标准或不能耐受去甲基化药物或其他治疗的中高危复发/难治性MDS（IPSS-R评分>3.5）受试者药物（例如，导致治疗期间永久停药的治疗紧急 3 级或更高级别药物相关肝和/或肾毒性），并且研究者判断没有其他适当的治疗；
• 对于MDS患者，筛选时骨髓穿刺涂片或骨髓活检病理要求原始细胞百分比<20%；
• ECOG评分0-2；
• 受试者已从先前抗 AML/MDS 治疗的毒性中恢复（根据 NCI CTC AE 5.0 ≤ 1 级，脱发除外）；

• 受试者必须具有足够的肝功能、肾功能和凝血功能。 首次给药前7天内的实验室检查应符合以下要求：

  1. 肝功能：

     • 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；
     • AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN。

  2. 肾功能：

     -根据 Cockcroft-Gault 方程（附录 5），血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或估计的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。

  3. 凝血功能：

     • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 × ULN；
     • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN。

2a 期联合治疗的受试者：

• 签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性；
• 对于正在研究的疾病，只有满足以下条件才能考虑入组：

对标准诱导化疗不耐受的初诊AML/中高危（国际预后评分系统IPSS-R）MDS（仅适用于2a期研究）；允许在首次给药后 7 天内进行对症治疗，例如羟基脲、促红细胞生成素和/或造血生长因子；

• 受试者的 ECOG 评分必须满足以下标准：

  • 对标准诱导不耐受的新诊断 AML

    • 新诊断的中高风险 MDS：ECOG 评分 0 - 2

• 受试者必须具有足够的肝功能、肾功能和凝血功能。 首次给药前7天内的实验室检查应满足以下要求：

  1. 肝功能：

     • 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）； 18 - 74 岁受试者允许总胆红素≤ 3 × ULN（仅适用于不能耐受标准诱导化疗的新诊断 AML 受试者）
     • AST 和 ALT ≤ 3 × ULN。

  2. 肾功能：

     -根据 Cockcroft-Gault 方程（附录 5）估算的肌酐清除率≥ 50 mL/min； 18 - 74 岁受试者允许肌酐清除率≥ 30 mL/min（仅适用于不能耐受标准诱导化疗的新诊断 AML 受试者）

  3. 凝血功能：

     • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 × ULN；
     • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN。

所有科目：

• 预期生存期≥12周；
• 首次给药前7天内白细胞计数（WBC）≤25×103/μL（羟基脲或白细胞分离术可满足此标准）；
• 受试者必须愿意在研究治疗前提供可用的诊断证据或进行骨髓穿刺和活检，并且必须愿意在接受研究治疗后进行骨髓穿刺和活检；
• 受试者必须在开始研究前给予知情同意，并由其本人（或其法定代理人）自愿签署书面同意书。 受试者或其法定代理人应能够与研究者进行良好的沟通，并同意遵守研究方案并完成研究。

排除标准

第一阶段单剂量递增：

• 以前接受过针对 CD47 的其他药物治疗；
• 既往接受过CAR-T细胞疗法；
• 既往接受过PD1或PDL1抗体治疗；
• 研究期间既往接受过或计划接受同种异体干细胞移植，或研究药物首次给药前3个月内接受过自体干细胞移植；
• 受试者在首次给药前4周内接受过化疗、免疫治疗、放疗、大手术；

• 受试者的心功能符合以下任何一项标准：

  • 受试者有任何类型的需要临床干预的具有临床意义的节律异常或传导异常；
  • 受试者患有先天性 QT 延长综合征或男性 QTc > 450 毫秒，女性 QTc > 470 毫秒（QTc 使用 Fridericia 校正公式 [附录 6] 计算），或服用可能导致 QT 延长或尖端扭转型室性心动过速的药物；
  • 受试者患有任何一种具有临床意义的心血管疾病，包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥手术或外周动脉搭桥手术、脑血管事件（血栓栓塞或出血性脑血管事件，不包括短暂性脑缺血发作）、纽约心脏协会（NYHA） （附录7）≥3级充血性心力衰竭，或入组前3个月内左心室射血分数（LVEF）<40%； 2a 期联合治疗
• 既往接受过去甲基化药物或细胞毒性药物治疗的MDS患者；
• 以前接受过任何针对 AML 的抗肿瘤治疗；
• 预后良好的 AML，包括细胞遗传学改变，如 t (8;21)、inv (16) 或 t (16;16) 或 t (15;17)；
• 已知受试者对 AZA 或甘露醇过敏；

• 受试者的心功能符合以下任何一项标准：

  • 受试者有任何类型的需要临床干预的具有临床意义的节律异常或传导异常；
  • 受试者患有先天性QT间期延长综合征或服用可能导致QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物；
  • 受试者患有任何一种具有临床意义的心血管疾病，包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥手术或外周动脉搭桥手术、脑血管事件（血栓栓塞或出血性脑血管事件，不包括短暂性脑缺血发作）、纽约心脏协会（NYHA） （附录7）入组前3个月内≥3级充血性心力衰竭；
• 受试者在第一次给药前 4 周内接受过大手术；

所有科目：

• 受试者在第一次给药前 4 周内接受过疫苗接种和/或参与研究后计划接种疫苗；
• 受试者在首次给药前4周内接受过临床试验药物治疗或目前正在参加其他介入性临床试验；
• 已知受试者患有遗传性或获得性出血性疾病；
• 受试者患有药物治疗无法控制的高血压（静息时收缩压≥140 mmHg，或舒张压≥90 mmHg）；
• 受试者患有需要长期使用全身类固醇疗法或其他免疫抑制疗法的疾病。 然而，使用生理替代剂量的氢化可的松或等效剂量药物（附录 8）的受试者，即早上最多 20 mg 氢化可的松（或 5 mg 泼尼松）和最多 10 mg 氢化可的松（或 2.5 mg prednisone）晚上，可考虑入组；
• 已知受试者有中枢神经系统 (CNS) 受累；
• 已知受试者患有 HIV 感染（抗 HIV 阳性）、活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性，或 HBcAb 阳性和 HBV-DNA PCR 阳性）或活动性丙型肝炎（抗-HCV 抗体阳性和 HCV-RNA PCR 阳性），或梅毒感染（抗 TP 试验阳性）；
• 受试者有实体器官移植史；
• 受试者在参与研究期间计划接受其他抗肿瘤治疗，包括但不限于化学疗法、生物疗法、免疫疗法、激素疗法和中药；
• 受试者有自身免疫性疾病或活动性自身免疫性疾病病史；
• 受试者有不受控制的活动性感染；
• 受试者有无法纠正的严重电解质紊乱；
• 受试者有其他恶性肿瘤病史，临床治愈的恶性肿瘤（至少5年无复发）、治愈的原位癌、恶性黑色素瘤以外的皮肤癌除外；
• 受试者有精神药物滥用史且戒不掉或有精神障碍，或有严重危及患者安全或经研究者判断妨碍研究完成的合并症；
• 受试者是怀孕或哺乳期的女性，或有生育计划的女性和男性；
• 研究者认为患者存在其他可能影响研究结果并干扰其全面参与研究的因素，包括既往或现有的健康状况或医疗或实验室异常，或使他们处于高风险中。
• 符合以下任何一项的 MDS 受试者也必须排除：
• 受试者有未纠正的血清叶酸缺乏症或维生素 B12 缺乏症；
• 既往存在的骨髓增生性肿瘤（MPN）或符合WHO 2016分类标准的MDS/MPN类型转化为MDS，包括慢性粒单核细胞白血病（CMML）、非典型慢性粒细胞白血病（aCML）、幼年粒单核细胞白血病（JMML）等。