Un estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y eficacia preliminar de TJ011133 como monoterapia y en combinación con azacitidina (AZA) en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD)

Criterios de inclusión

Fase 1 escalada de dosis única:

• Hombre o mujer, con edad ≥ 18 y ≤ 70 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado;

• Para la enfermedad en estudio, se puede considerar la inscripción si se cumple uno de los siguientes:

  1. Los sujetos deben tener un diagnóstico anatomopatológico de leucemia mieloide aguda (LMA) según los criterios de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, con la excepción de la leucemia promielocítica aguda; es una enfermedad recurrente o refractaria sin otros tratamientos convencionales apropiados disponibles;
  2. Sujetos con SMD recidivante/refractario de riesgo intermedio y alto (puntuación IPSS-R >3,5) que estén patológicamente confirmados y cumplan los criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016 o que no puedan tolerar el tratamiento con fármacos de desmetilación u otros medicamentos (p. ej., toxicidades hepáticas y/o renales relacionadas con el medicamento de Grado 3 o superior emergentes del tratamiento que conducen a la abstinencia permanente durante el tratamiento), y el investigador juzga que no existe otro tratamiento apropiado;
• Para los pacientes con SMD, se requiere un porcentaje de blastos de < 20 % en el frotis de aspiración de médula ósea o en la patología de la biopsia de médula ósea en la selección;
• puntuación ECOG 0-2;
• Los sujetos se han recuperado de la toxicidad de tratamientos previos anti-AML/MDS (según NCI CTC AE 5.0 ≤ Grado 1, excepto alopecia);

• Los sujetos deben tener función hepática, función renal y función de coagulación adecuadas. Las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis deben cumplir los siguientes requisitos:

  1. Función del hígado:

     • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN);
     • AST y ALT ≤ 2,5 × LSN.

  2. Función renal:

     -Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault (Apéndice 5).

  3. Función de coagulación:

     • Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN;
     • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.

Sujetos para la terapia de combinación de Fase 2a:

• Hombre o mujer, ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado;
• Para la enfermedad en estudio, la inscripción puede considerarse solo si se cumplen las siguientes condiciones:

LMA recién diagnosticada con intolerancia a la quimioterapia de inducción estándar/SMD de riesgo intermedio y alto (Sistema de puntuación de pronóstico internacional IPSS-R) (solo aplicable para el estudio de fase 2a); se permite el tratamiento sintomático como hidroxicarbamida, eritropoyetina y/o factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis;

• La puntuación ECOG del sujeto debe cumplir los siguientes criterios:

  • LMA recién diagnosticada con intolerancia a la inducción estándar

    • SMD de riesgo intermedio y alto recién diagnosticado: puntuación ECOG 0 - 2

• Los sujetos deben tener función hepática, función renal y función de coagulación adecuadas. Las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis deben cumplir los siguientes requisitos:

  1. Función del hígado:

     • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN); Se permite bilirrubina total ≤ 3 × ULN para sujetos de 18 a 74 años (solo para pacientes con LMA recién diagnosticada que no toleran la quimioterapia de inducción estándar)
     • AST y ALT ≤ 3 × LSN.

  2. Función renal:

     -Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 mL/min según la ecuación de Cockcroft-Gault (Anexo 5); se permite un aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min para sujetos de 18 a 74 años (solo para pacientes con LMA recién diagnosticada que no toleran la quimioterapia de inducción estándar)

  3. Función de coagulación:

     • Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN;
     • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.

Todas las materias:

• Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≤ 25 × 103/μL dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis (se permite que la hidroxicarbamida o la leucaféresis cumplan con este criterio);
• Los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar evidencia diagnóstica disponible o someterse a una aspiración y biopsia de médula ósea antes del tratamiento del estudio, y deben estar dispuestos a someterse a una aspiración y biopsia de médula ósea después de recibir el tratamiento del estudio;
• Los sujetos deben dar su consentimiento informado antes de iniciar el estudio y firmar el consentimiento por escrito de forma voluntaria por sí mismos (o sus representantes legales). Los sujetos o sus representantes legales deben poder comunicarse bien con los investigadores y aceptar cumplir con el protocolo del estudio y completar el estudio.

Criterio de exclusión

Fase 1 escalada de dosis única:

• Tratamiento recibido previamente con otras terapias farmacológicas dirigidas a CD47;
• Recibió previamente terapia con células CAR-T;
• Tratamiento recibido previamente con anticuerpo PD1 o PDL1;
• Recibió previamente o planeó recibir un alotrasplante de células madre durante el estudio, o un autotrasplante de células madre dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
• Los sujetos han recibido quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;

• La función cardíaca de los sujetos cumple cualquiera de los siguientes criterios:

  • Los sujetos tienen cualquier tipo de anomalías del ritmo clínicamente significativas o anomalías de la conducción que requieran intervención clínica;
  • Los sujetos tienen síndrome de prolongación del intervalo QT congénito o QTc > 450 mseg en hombres, QTc > 470 mseg en mujeres (QTc calculado usando la fórmula de corrección de Fridericia [Apéndice 6]), o están tomando medicamentos que pueden causar prolongación del intervalo QT o torsades de pointes;
  • Los sujetos tienen cualquier tipo de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluido infarto agudo de miocardio, angina inestable, cirugía de bypass de arteria coronaria o cirugía de bypass de arteria periférica, eventos cerebrovasculares (eventos cerebrovasculares tromboembólicos o hemorrágicos, excluyendo el ataque isquémico transitorio), New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 7) Insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 3 o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % en los 3 meses anteriores a la inscripción; Terapia combinada de fase 2a
• Tratamiento previo con fármacos desmetilados o citotóxicos en pacientes con SMD;
• Recibió previamente cualquier terapia antitumoral para la AML;
• LMA de buen pronóstico, incluyendo alteraciones citogenéticas, como t (8;21), inv (16) o t (16;16) o t (15;17);
• Se sabe que los sujetos tienen alergia a la AZA o al manitol;

• La función cardíaca de los sujetos cumple cualquiera de los siguientes criterios:

  • Los sujetos tienen cualquier tipo de anomalías del ritmo clínicamente significativas o anomalías de la conducción que requieran intervención clínica;
  • Los sujetos tienen síndrome de prolongación del intervalo QT congénito o toman medicamentos que pueden causar prolongación del intervalo QT o torsades de pointes;
  • Los sujetos tienen cualquier tipo de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluido infarto agudo de miocardio, angina inestable, cirugía de bypass de arteria coronaria o cirugía de bypass de arteria periférica, eventos cerebrovasculares (eventos cerebrovasculares tromboembólicos o hemorrágicos, excluyendo el ataque isquémico transitorio), New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 7) Insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 3 en los 3 meses anteriores a la inscripción;
• Los sujetos se han sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;

Todas las materias:

• Los sujetos han recibido vacunación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis y/o vacunación planificada después de participar en el estudio;
• Los sujetos han recibido tratamiento farmacológico de ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o participan actualmente en otros ensayos clínicos de intervención;
• Se sabe que los sujetos tienen trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos;
• Los sujetos tienen hipertensión no controlable con terapia farmacológica (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg en reposo);
• Los sujetos padecen una enfermedad que requiere el uso a largo plazo de terapia con esteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora. Sin embargo, los sujetos que utilizan dosis de reemplazo fisiológico de hidrocortisona o fármacos de dosis equivalentes (Apéndice 8), es decir, hasta 20 mg de hidrocortisona (o 5 mg de prednisona) por la mañana y hasta 10 mg de hidrocortisona (o 2,5 mg de prednisona) por la noche, se puede considerar para la inscripción;
• Se sabe que los sujetos tienen afectación del sistema nervioso central (SNC);
• Se sabe que los sujetos tienen infección por VIH (anti-HIV positivo), hepatitis B activa (HBsAg positivo o HBcAb positivo y HBV-DNA PCR positivo), o hepatitis C activa (anti-HCV positivo para anticuerpos y HCV-RNA PCR positivo), o infección por sífilis (prueba anti-TP positiva);
• Los sujetos tienen antecedentes de trasplante de órganos sólidos;
• Los sujetos planean recibir otras terapias antitumorales, incluidas, entre otras, quimioterapia, bioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y medicina tradicional china, mientras participan en el estudio;
• Los sujetos tienen antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedad autoinmune activa;
• Los sujetos tienen una infección activa no controlada;
• Los sujetos tienen trastornos electrolíticos graves que no se pueden corregir;
• Los sujetos tienen antecedentes de otras neoplasias malignas, a excepción de las neoplasias malignas curadas clínicamente (sin recaída durante al menos 5 años), carcinoma in situ curado y cáncer de piel distinto del melanoma maligno;
• Los sujetos tienen antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no pueden dejar de fumar o tienen trastornos mentales, o tienen enfermedades concomitantes que ponen en grave peligro la seguridad de los pacientes o dificultan la finalización del estudio a discreción de los investigadores;
• Los sujetos son mujeres durante el embarazo o la lactancia, o mujeres y hombres con planes de fertilidad;
• Los investigadores consideran que los pacientes tienen otros factores que pueden afectar los resultados del estudio e interferir con su plena participación en el estudio, incluidas condiciones de salud previas o existentes o anormalidades médicas o de laboratorio, o ponerlos en alto riesgo.
• También deben ser excluidos los sujetos con SMD que cumplan alguno de los siguientes:
• Los sujetos tienen deficiencia de ácido fólico sérico no corregida o deficiencia de vitamina B12;
• Los MDS transformados a partir de tumores mieloproliferativos (MPN) previamente existentes o los tipos de MDS/MPN que se ajustan al estándar de clasificación de la OMS de 2016 incluyen leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (aCML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), etc.