En undersøgelse til evaluering af sikkerhed og tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og foreløbig effektivitet af TJ011133 som monoterapi og i kombination med azacitidin (AZA) hos patienter med akut myeloid leukæmi (AML) eller myelodysplastisk syndrom (MDS)

Inklusionskriterier

Fase 1 enkeltdosis eskalering:

• Mand eller kvinde, alderen ≥ 18 og ≤ 70 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular;

• For den undersøgte sygdom kan tilmelding overvejes, hvis et af følgende er opfyldt:

  1. Forsøgspersoner skal være patologisk diagnosticeret som akut myeloid leukæmi (AML) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2016 klassifikationskriterier, med undtagelse af akut promyelocytisk leukæmi; det er en tilbagevendende eller refraktær sygdom uden andre tilgængelige passende konventionelle behandlinger;
  2. Personer med middel- og højrisiko-relaps/refraktær MDS (IPSS-R-score >3,5), som er patologisk bekræftet og opfylder de diagnostiske kriterier i Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016, eller som ikke er i stand til at tolerere behandlingen af ​​demethyleringsmedicin eller andre lægemidler (f.eks. behandlingsfremkaldende grad 3 eller højere lægemiddelrelateret lever- og/eller nyretoksicitet, der fører til permanent seponering under behandlingen), og investigator vurderer, at der ikke er nogen anden passende behandling;
• For patienter med MDS kræves en blastprocent på < 20 % i knoglemarvsaspirationsudstrygning eller knoglemarvsbiopsipatologi ved screening;
• ECOG-score 0-2;
• Forsøgspersoner er blevet genvundet fra toksiciteten af ​​tidligere anti-AML/MDS-behandlinger (ifølge NCI CTC AE 5.0 ≤ Grad 1, undtagen alopeci);

• Forsøgspersonerne skal have tilstrækkelig leverfunktion, nyrefunktion og koagulationsfunktion. Laboratorietestene inden for 7 dage før den første dosis skal opfylde følgende krav:

  1. Leverfunktion:

     • Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN);
     • AST og ALT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Nyrefunktion:

     -Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 50 mL/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen (bilag 5).

  3. Koagulationsfunktion:

     • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Emner til fase 2a kombinationsterapi:

• Mand eller kvinde, alderen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular;
• For den undersøgte sygdom kan tilmelding kun overvejes, hvis følgende betingelser er opfyldt:

Nydiagnosticeret AML med intolerance over for standard induktionskemoterapi/mellem- og højrisiko (International Prognostic Scoring System IPSS-R) MDS (kun relevant for fase 2a-studie); symptomatisk behandling såsom hydroxycarbamid, erythropoietin og/eller hæmatopoietiske vækstfaktorer er tilladt inden for 7 dage efter den første dosis;

• Emnets ECOG-score skal opfylde følgende kriterier:

  • Nydiagnosticeret AML med intolerance over for standardinduktion

    • Nydiagnosticeret mellem- og højrisiko MDS: ECOG-score 0 - 2

• Forsøgspersonerne skal have tilstrækkelig leverfunktion, nyrefunktion og koagulationsfunktion. Laboratorietestene inden for 7 dage før den første dosis skal opfylde følgende krav:

  1. Leverfunktion:

     • Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); total bilirubin ≤ 3 × ULN er tilladt for forsøgspersoner i alderen 18 - 74 år (kun for nydiagnosticerede AML-personer, der er intolerante over for standard induktionskemoterapi)
     • AST og ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Nyrefunktion:

     -Estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen (bilag 5); kreatininclearance ≥ 30 ml/min er tilladt for forsøgspersoner i alderen 18 - 74 år (kun for nydiagnosticerede AML-personer, der er intolerante over for standard induktionskemoterapi)

  3. Koagulationsfunktion:

     • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Alle fag:

• Forventet overlevelse ≥ 12 uger;
• Antal hvide blodlegemer (WBC) ≤ 25 × 103/μL inden for 7 dage før den første dosis (hydroxycarbamid eller leukaferese tillades at opfylde dette kriterium);
• Forsøgspersoner skal være villige til at fremlægge tilgængelig diagnostisk dokumentation eller gennemgå knoglemarvsaspiration og biopsi før undersøgelsesbehandling, og skal være villige til at gennemgå knoglemarvsaspiration og biopsi efter at have modtaget undersøgelsesbehandling;
• Forsøgspersonerne skal give informeret samtykke, inden undersøgelsen påbegyndes, og frivilligt underskrive skriftligt samtykke fra dem selv (eller deres juridiske repræsentanter). Forsøgspersoner eller deres juridiske repræsentanter bør være i stand til at kommunikere godt med efterforskere og acceptere at overholde undersøgelsesprotokollen og fuldføre undersøgelsen.

Eksklusionskriterier

Fase 1 enkeltdosis eskalering:

• Tidligere modtaget behandling med andre lægemidler rettet mod CD47;
• Tidligere modtaget CAR-T celleterapi;
• Tidligere modtaget behandling med PD1 eller PDL1 antistof;
• Tidligere modtaget eller planlagt at modtage allogen stamcelletransplantation under undersøgelsen eller autolog stamcelletransplantation inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Forsøgspersoner har modtaget kemoterapi, immunterapi, strålebehandling, større operation inden for 4 uger før den første dosis;

• Forsøgspersonernes hjertefunktion opfylder et af følgende kriterier:

  • Forsøgspersoner har enhver form for klinisk signifikante rytmeabnormiteter eller ledningsabnormiteter, der kræver klinisk intervention;
  • Forsøgspersoner har medfødt QT-forlængelsesyndrom eller QTc > 450 msek hos mænd, QTc > 470 msek hos kvinder (QTc beregnet ved hjælp af Fridericias korrektionsformel [Bilag 6]), eller på medicin, der kan forårsage QT-forlængelse eller torsades de pointes;
  • Forsøgspersoner har enhver form for klinisk signifikant kardiovaskulære sygdomme, herunder akut myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-operation eller perifer arterie-bypass-operation, cerebrovaskulære hændelser (tromboemboliske eller hæmoragiske cerebrovaskulære hændelser, ekskl. forbigående iskæmisk anfald), New York Heart Association (NYHA) (Bilag 7) ≥ Grad 3 kongestivt hjertesvigt eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % inden for 3 måneder før indskrivning; Fase 2a kombinationsbehandling
• Tidligere modtaget behandling med demethylerede lægemidler eller cytotoksiske lægemidler hos patienter med MDS;
• Har tidligere modtaget antitumorbehandling for AML;
• AML med en god prognose, herunder cytogenetiske ændringer, såsom t (8;21), inv (16) eller t (16;16) eller t (15;17);
• Forsøgspersoner er kendt for at have allergi over for AZA eller mannitol;

• Forsøgspersonernes hjertefunktion opfylder et af følgende kriterier:

  • Forsøgspersoner har enhver form for klinisk signifikante rytmeabnormiteter eller ledningsabnormiteter, der kræver klinisk intervention;
  • Forsøgspersoner har medfødt QT-forlængelsesyndrom eller tager medicin, der kan forårsage QT-forlængelse eller torsades de pointes;
  • Forsøgspersoner har enhver form for klinisk signifikant kardiovaskulære sygdomme, herunder akut myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-operation eller perifer arterie-bypass-operation, cerebrovaskulære hændelser (tromboemboliske eller hæmoragiske cerebrovaskulære hændelser, ekskl. forbigående iskæmisk anfald), New York Heart Association (NYHA) (Bilag 7) ≥ Grad 3 kongestivt hjertesvigt inden for 3 måneder før indskrivning;
• Forsøgspersoner har gennemgået en større operation inden for 4 uger før den første dosis;

Alle fag:

• Forsøgspersoner har modtaget vaccination inden for 4 uger før den første dosis og/eller planlagt vaccination efter deltagelse i undersøgelsen;
• Forsøgspersoner har modtaget lægemiddelbehandling i kliniske forsøg inden for 4 uger før den første dosis eller deltager i øjeblikket i andre interventionelle kliniske forsøg;
• Forsøgspersoner er kendt for at have arvelige eller erhvervede hæmoragiske lidelser;
• Forsøgspersoner har hypertension, der ikke kan kontrolleres med lægemiddelbehandling (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg i hvile);
• Forsøgspersoner lider af sygdom, der kræver langvarig brug af systemisk steroidbehandling eller anden immunsuppressiv terapi. Men forsøgspersoner, der bruger fysiologiske erstatningsdoser af hydrocortison eller lægemidler af tilsvarende doser (bilag 8), dvs. op til 20 mg hydrocortison (eller 5 mg prednison) om morgenen og op til 10 mg hydrocortison (eller 2,5 mg hydrocortison). prednison) om natten, kan overvejes til tilmelding;
• Forsøgspersoner er kendt for at have involvering af centralnervesystemet (CNS);
• Forsøgspersoner er kendt for at have HIV-infektion (anti-HIV-positiv), aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv og HBV-DNA PCR-positiv) eller aktiv hepatitis C (anti-HCV-antistofpositiv og HCV-RNA PCR-positiv), eller syfilisinfektion (anti-TP test positiv);
• Forsøgspersoner har en historie med solid organtransplantation;
• Forsøgspersoner planlægger at modtage andre antitumorterapier, herunder men ikke begrænset til kemoterapi, bioterapi, immunterapi, hormonterapi og traditionel kinesisk medicin, mens de deltager i undersøgelsen;
• Forsøgspersoner har en historie med autoimmun sygdom eller aktiv autoimmun sygdom;
• Forsøgspersoner har ukontrolleret aktiv infektion;
• Forsøgspersoner har alvorlige elektrolytforstyrrelser, som ikke kan korrigeres;
• Forsøgspersoner har en historie med andre maligniteter, bortset fra klinisk helbredte maligniteter (intet tilbagefald i mindst 5 år), helbredt carcinom in situ og hudcancer bortset fra malignt melanom;
• Forsøgspersoner har en historie med psykotropisk stofmisbrug og er ude af stand til at holde op eller har psykiske lidelser, eller har samtidige sygdomme, der alvorligt bringer patienters sikkerhed i fare eller hindrer undersøgelsens afslutning efter efterforskernes skøn;
• Emner er kvinder under graviditet eller amning, eller kvinder og mænd med fertilitetsplanlægning;
• Efterforskerne mener, at patienter har andre faktorer, der kan påvirke resultaterne af undersøgelsen og forstyrre deres fulde deltagelse i undersøgelsen, herunder tidligere eller eksisterende helbredstilstande eller medicinske eller laboratoriemæssige abnormiteter, eller sætte dem i høj risiko.
• Emner med MDS, der opfylder et af følgende, skal også udelukkes:
• Forsøgspersoner har ukorrigeret serumfolinsyremangel eller vitamin B12-mangel;
• MDS transformeret fra tidligere eksisterende myeloproliferative tumorer (MPN) eller MDS/MPN-typer, der er i overensstemmelse med WHO 2016-klassifikationsstandarden, omfatter kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukæmi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML) osv.