Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję, farmakokinetykę, farmakodynamikę i wstępną skuteczność TJ011133 w monoterapii i w skojarzeniu z azacytydyną (AZA) u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS)

Kryteria przyjęcia

Pojedyncza eskalacja dawki fazy 1:

• Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥ 18 i ≤ 70 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody;

• W przypadku badanej choroby można rozważyć włączenie do badania, jeśli spełniony jest jeden z poniższych warunków:

  1. Uczestnicy muszą być patologicznie zdiagnozowani jako ostra białaczka szpikowa (AML) zgodnie z kryteriami klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016, z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej; jest to choroba nawracająca lub oporna na leczenie bez innych dostępnych odpowiednich konwencjonalnych metod leczenia;
  2. Osoby z nawrotowym/opornym na leczenie MDS średniego i wysokiego ryzyka (wskaźnik IPSS-R >3,5), potwierdzonym patologicznie i spełniającym kryteria diagnostyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016 lub nietolerujące leczenia lekami demetylującymi lub innymi leki (np. związane z leczeniem toksyczne działanie leku na wątrobę i/lub nerki stopnia 3. lub wyższego prowadzące do trwałego odstawienia w trakcie leczenia), a badacz ocenia, że ​​nie ma innego odpowiedniego leczenia;
• W przypadku pacjentów z MDS wymagany jest odsetek blastów < 20% w rozmazie aspiracyjnym szpiku kostnego lub patologii biopsji szpiku kostnego podczas badania przesiewowego;
• Wynik ECOG 0-2;
• Pacjenci zostali wyleczeni z toksyczności poprzednich terapii anty-AML/MDS (zgodnie z NCI CTC AE 5.0 ≤ stopień 1, z wyjątkiem łysienia);

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, czynność nerek i funkcję krzepnięcia. Badania laboratoryjne w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki powinny spełniać następujące wymagania:

  1. Funkcja wątroby:

     • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN);
     • AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN.

  2. Czynność nerek:

     - Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 5).

  3. Funkcja krzepnięcia:

     • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN;
     • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN.

Osoby objęte terapią skojarzoną fazy 2a:

• Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody;
• W przypadku badanej choroby rekrutację można rozważyć tylko wtedy, gdy spełnione są następujące warunki:

nowo zdiagnozowana AML z nietolerancją standardowej chemioterapii indukcyjnej/średniego i wysokiego ryzyka (International Prognostic Scoring System IPSS-R) MDS (dotyczy wyłącznie badania fazy 2a); leczenie objawowe, takie jak hydroksymocznik, erytropoetyna i/lub hematopoetyczne czynniki wzrostu są dozwolone w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki;

• Wynik ECOG pacjenta musi spełniać następujące kryteria:

  • Nowo zdiagnozowana AML z nietolerancją standardowej indukcji

    • Nowo zdiagnozowany MDS średniego i wysokiego ryzyka: wynik ECOG 0-2

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, czynność nerek i funkcję krzepnięcia. Badania laboratoryjne w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki powinny spełniać następujące wymagania:

  1. Funkcja wątroby:

     • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); bilirubina całkowita ≤ 3 × ULN jest dozwolona u pacjentów w wieku 18–74 lat (tylko u pacjentów z nowo rozpoznaną AML, którzy nie tolerują standardowej chemioterapii indukcyjnej)
     • AspAT i AlAT ≤ 3 × GGN.

  2. Czynność nerek:

     - Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 5); klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min jest dopuszczalny u osób w wieku 18 - 74 lat (tylko u pacjentów z nowo rozpoznaną AML, którzy nie tolerują standardowej chemioterapii indukcyjnej)

  3. Funkcja krzepnięcia:

     • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN;
     • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN.

Wszystkie tematy:

• Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;
• liczba białych krwinek (WBC) ≤ 25 × 103/μl w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki (dopuszcza się, aby hydroksymocznik lub leukafereza spełniały to kryterium);
• Uczestnicy muszą być gotowi do przedstawienia dostępnych dowodów diagnostycznych lub poddania się aspiracji i biopsji szpiku kostnego przed leczeniem w ramach badania oraz muszą wyrazić chęć poddania się aspiracji i biopsji szpiku kostnego po otrzymaniu badanego leczenia;
• Uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę przed rozpoczęciem badania i dobrowolnie podpisać pisemną zgodę (lub swoich przedstawicieli prawnych). Osoby badane lub ich przedstawiciele prawni powinni być w stanie dobrze komunikować się z badaczami i wyrazić zgodę na przestrzeganie protokołu badania oraz ukończenie badania.

Kryteria wyłączenia

Pojedyncza eskalacja dawki fazy 1:

• Wcześniej otrzymane leczenie innymi lekami ukierunkowanymi na CD47;
• Wcześniej otrzymana terapia komórkowa CAR-T;
• Wcześniej otrzymane leczenie przeciwciałem PD1 lub PDL1;
• wcześniej otrzymane lub planowane do otrzymania allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych podczas badania lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
• Pacjenci otrzymywali chemioterapię, immunoterapię, radioterapię, poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;

• Czynność serca badanych spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

  • Pacjenci mają wszelkiego rodzaju istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu lub nieprawidłowości przewodzenia, które wymagają interwencji klinicznej;
  • Osoby z zespołem wrodzonego wydłużenia odstępu QT lub QTc > 450 ms u mężczyzn, QTc > 470 ms u kobiet (QTc obliczone przy użyciu wzoru korygującego Fridericia [Załącznik 6]) lub przyjmujące leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub torsades de pointes;
  • Pacjenci cierpią na jakąkolwiek klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, operację pomostowania tętnic wieńcowych lub operację pomostowania tętnic obwodowych, zdarzenia naczyniowo-mózgowe (zdarzenia zakrzepowo-zatorowe lub krwotoczne naczyniowo-mózgowe, z wyłączeniem przemijającego ataku niedokrwiennego), New York Heart Association (NYHA) (Załącznik 7) ≥ Zastoinowa niewydolność serca 3. stopnia lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem; Terapia skojarzona fazy 2a
• Wcześniej otrzymane leczenie lekami demetylowanymi lub lekami cytotoksycznymi u pacjentów z MDS;
• Wcześniej otrzymał jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową z powodu AML;
• AML z dobrym rokowaniem, w tym zmiany cytogenetyczne, takie jak t (8;21), inv (16) lub t (16;16) lub t (15;17);
• Wiadomo, że osobniki mają alergię na AZA lub mannitol;

• Czynność serca badanych spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

  • Pacjenci mają wszelkiego rodzaju istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu lub nieprawidłowości przewodzenia, które wymagają interwencji klinicznej;
  • Pacjenci mają wrodzony zespół wydłużenia odstępu QT lub przyjmują leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub torsades de pointes;
  • Pacjenci mają jakiekolwiek klinicznie istotne choroby sercowo-naczyniowe, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, operację pomostowania tętnic wieńcowych lub operację pomostowania tętnic obwodowych, zdarzenia naczyniowo-mózgowe (zdarzenia zakrzepowo-zatorowe lub krwotoczne zdarzenia naczyniowo-mózgowe, z wyłączeniem przemijającego ataku niedokrwiennego), New York Heart Association (NYHA) (Załącznik 7) ≥ Zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
• Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;

Wszystkie tematy:

• Pacjenci otrzymali szczepienie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką i/lub planowanym szczepieniem po wzięciu udziału w badaniu;
• Pacjenci otrzymali leczenie farmakologiczne w ramach badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub obecnie uczestniczą w innych interwencyjnych badaniach klinicznych;
• Wiadomo, że osobniki mają dziedziczne lub nabyte zaburzenia krwotoczne;
• Pacjenci mają nadciśnienie niekontrolowane za pomocą terapii lekowej (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg w spoczynku);
• Osobnicy cierpią na chorobę, która wymaga długotrwałego stosowania ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub innej terapii immunosupresyjnej. Jednak osoby, które stosują fizjologiczne dawki zastępcze hydrokortyzonu lub leki o równoważnych dawkach (Załącznik 8), tj. do 20 mg hydrokortyzonu (lub 5 mg prednizonu) rano i do 10 mg hydrokortyzonu (lub 2,5 mg prednizon) w nocy, można rozważyć włączenie;
• Wiadomo, że pacjenci mają zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
• Wiadomo, że pacjenci są zakażeni wirusem HIV (pozytywnym anty-HIV), czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatnim pod względem HBsAg lub HBcAb i dodatnim wynikiem PCR HBV-DNA) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (pozytywnym na przeciwciała anty-HCV i dodatnim na obecność HCV-RNA PCR), lub zakażenie kiłą (dodatni test anty-TP);
• Pacjenci mają historię przeszczepów narządów miąższowych;
• Pacjenci planują otrzymać inne terapie przeciwnowotworowe, w tym między innymi chemioterapię, bioterapię, immunoterapię, terapię hormonalną i tradycyjną medycynę chińską, biorąc udział w badaniu;
• Pacjenci mają historię choroby autoimmunologicznej lub aktywnej choroby autoimmunologicznej;
• Pacjenci mają niekontrolowaną aktywną infekcję;
• Podmioty mają poważne zaburzenia elektrolitowe, których nie można skorygować;
• Pacjenci mają historię innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów złośliwych wyleczonych klinicznie (bez nawrotów przez co najmniej 5 lat), wyleczonego raka in situ i raka skóry innego niż czerniak złośliwy;
• Uczestnicy w przeszłości nadużywali leków psychotropowych i nie są w stanie rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne lub współistniejące choroby, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjentów lub utrudniają ukończenie badania według uznania badaczy;
• Uczestnikami są kobiety w czasie ciąży lub laktacji lub kobiety i mężczyźni planujący płodność;
• Badacze uważają, że u pacjentów występują inne czynniki, które mogą wpływać na wyniki badania i zakłócać ich pełny udział w badaniu, w tym wcześniejsze lub istniejące schorzenia lub nieprawidłowości medyczne lub laboratoryjne, lub narażać ich na wysokie ryzyko.
• Osoby z MDS, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, również muszą zostać wykluczone:
• Pacjenci mają nieskorygowany niedobór kwasu foliowego w surowicy lub niedobór witaminy B12;
• MDS transformowane z wcześniej istniejących nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN) lub typy MDS/MPN zgodne ze standardem klasyfikacji WHO 2016 obejmują przewlekłą białaczkę mielomonocytową (CMML), atypową przewlekłą białaczkę szpikową (aCML), młodzieńczą białaczkę mielomonocytową (JMML) itp.