Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufigen Wirksamkeit von TJ011133 als Monotherapie und in Kombination mit Azacitidin (AZA) bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS)

Einschlusskriterien

Phase-1-Einzeldosis-Eskalation:

• Männlich oder weiblich, im Alter von ≥ 18 und ≤ 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;

• Für die zu untersuchende Krankheit kann eine Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn einer der folgenden Punkte erfüllt ist:

  1. Die Probanden müssen pathologisch als akute myeloische Leukämie (AML) gemäß den Klassifizierungskriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 diagnostiziert werden, mit Ausnahme der akuten Promyelozytenleukämie; es handelt sich um eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung ohne andere verfügbare geeignete konventionelle Behandlungen;
  2. Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MDS mit mittlerem und hohem Risiko (IPSS-R-Score > 3,5), die pathologisch bestätigt sind und die diagnostischen Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 erfüllen oder die die Behandlung mit Demethylierungsmedikamenten oder anderen nicht vertragen Arzneimittel (z. B. behandlungsbedingte arzneimittelbedingte hepatische und/oder renale Toxizitäten Grad 3 oder höher, die zu einem dauerhaften Entzug während der Behandlung führen), und der Prüfarzt urteilt, dass es keine andere geeignete Behandlung gibt;
• Bei Patienten mit MDS ist beim Screening ein Blastenanteil von < 20 % im Knochenmarkaspirationsabstrich oder in der Pathologie der Knochenmarkbiopsie erforderlich;
• ECOG-Score 0-2;
• Die Probanden haben sich von der Toxizität früherer Anti-AML/MDS-Behandlungen erholt (gemäß NCI CTC AE 5.0 ≤ Grad 1, außer Alopezie);

• Die Probanden müssen über eine ausreichende Leberfunktion, Nierenfunktion und Gerinnungsfunktion verfügen. Die Labortests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis sollten die folgenden Anforderungen erfüllen:

  1. Leberfunktion:

     • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
     • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Nierenfunktion:

     - Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung (Anhang 5).

  3. Gerinnungsfunktion:

     • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Patienten für die Phase-2a-Kombinationstherapie:

• Männlich oder weiblich, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt;
• Für die zu untersuchende Krankheit kann eine Einschreibung nur in Betracht gezogen werden, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind:

Neu diagnostizierte AML mit Unverträglichkeit gegenüber Standard-Induktions-Chemotherapie/MDS mit mittlerem und hohem Risiko (International Prognostic Scoring System IPSS-R) (gilt nur für Phase-2a-Studie); symptomatische Behandlung wie Hydroxycarbamid, Erythropoetin und/oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren sind innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis erlaubt;

• Der ECOG-Score des Probanden muss die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Neu diagnostizierte AML mit Intoleranz gegenüber Standardinduktion

    • Neu diagnostiziertes MDS mit mittlerem und hohem Risiko: ECOG-Score 0 - 2

• Die Probanden müssen über eine ausreichende Leberfunktion, Nierenfunktion und Gerinnungsfunktion verfügen. Die Labortests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis sollten die folgenden Anforderungen erfüllen:

  1. Leberfunktion:

     • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN ist für Personen im Alter von 18–74 Jahren zulässig (nur für Personen mit neu diagnostizierter AML, die eine Standard-Induktions-Chemotherapie nicht vertragen)
     • AST und ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Nierenfunktion:

     -geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung (Anhang 5); Eine Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min ist für Probanden im Alter von 18 bis 74 Jahren zulässig (nur für Probanden mit neu diagnostizierter AML, die eine Standard-Induktions-Chemotherapie nicht vertragen)

  3. Gerinnungsfunktion:

     • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Alle Schulfächer:

• Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
• Leukozytenzahl (WBC) ≤ 25 × 103/μl innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis (Hydroxycarbamid oder Leukapherese dürfen dieses Kriterium erfüllen);
• Die Probanden müssen bereit sein, verfügbare diagnostische Nachweise vorzulegen oder sich vor der Studienbehandlung einer Knochenmarkaspiration und -biopsie zu unterziehen, und sie müssen bereit sein, sich nach Erhalt der Studienbehandlung einer Knochenmarkaspiration und -biopsie zu unterziehen;
• Die Probanden müssen vor Beginn der Studie ihre informierte Einwilligung erteilen und freiwillig eine schriftliche Einwilligung von sich selbst (oder ihren gesetzlichen Vertretern) unterschreiben. Die Probanden oder ihre gesetzlichen Vertreter sollten in der Lage sein, gut mit den Prüfern zu kommunizieren und sich bereit erklären, das Studienprotokoll einzuhalten und die Studie abzuschließen.

Ausschlusskriterien

Phase-1-Einzeldosis-Eskalation:

• Frühere Behandlung mit anderen medikamentösen Therapien gegen CD47;
• Zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten;
• Frühere Behandlung mit PD1- oder PDL1-Antikörpern;
• Zuvor erhaltene oder geplante allogene Stammzelltransplantation während der Studie oder autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
• Die Probanden haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder eine größere Operation erhalten;

• Die Herzfunktion der Probanden erfüllt eines der folgenden Kriterien:

  • Die Probanden haben jede Art von klinisch signifikanten Rhythmusanomalien oder Leitungsanomalien, die eine klinische Intervention erfordern;
  • Die Probanden haben ein angeborenes QT-Verlängerungssyndrom oder QTc > 450 ms bei Männern, QTc > 470 ms bei Frauen (QTc berechnet unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel [Anhang 6]) oder nehmen Medikamente ein, die eine QT-Verlängerung oder Torsade de Pointes verursachen können;
  • Die Probanden haben jede Art von klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation oder peripherer Arterien-Bypass-Operation, zerebrovaskuläre Ereignisse (thromboembolische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Ereignisse, ausgenommen vorübergehende ischämische Attacke), New York Heart Association (NYHA) (Anhang 7) ≥ Grad 3 dekompensierte Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme; Phase-2a-Kombinationstherapie
• Frühere Behandlung mit demethylierten Arzneimitteln oder zytotoxischen Arzneimitteln bei Patienten mit MDS;
• Zuvor eine Antitumortherapie für AML erhalten haben;
• AML mit guter Prognose, einschließlich zytogenetischer Veränderungen wie t (8;21), inv (16) oder t (16;16) oder t (15;17);
• Es ist bekannt, dass die Probanden eine Allergie gegen AZA oder Mannit haben;

• Die Herzfunktion der Probanden erfüllt eines der folgenden Kriterien:

  • Die Probanden haben jede Art von klinisch signifikanten Rhythmusanomalien oder Leitungsanomalien, die eine klinische Intervention erfordern;
  • Patienten haben ein angeborenes QT-Verlängerungssyndrom oder nehmen Medikamente ein, die eine QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes verursachen können;
  • Die Probanden haben jede Art von klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation oder peripherer Arterien-Bypass-Operation, zerebrovaskuläre Ereignisse (thromboembolische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Ereignisse, ausgenommen vorübergehende ischämische Attacken), New York Heart Association (NYHA) (Anhang 7) dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Grad 3 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung;
• Die Probanden wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen;

Alle Schulfächer:

• Die Probanden haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis und/oder einer geplanten Impfung nach Teilnahme an der Studie eine Impfung erhalten;
• Die Probanden haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine klinische Studienmedikamentenbehandlung erhalten oder nehmen derzeit an anderen interventionellen klinischen Studien teil;
• Es ist bekannt, dass Personen erbliche oder erworbene hämorrhagische Störungen haben;
• Patienten mit Hypertonie, die durch medikamentöse Therapie nicht kontrollierbar ist (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg in Ruhe);
• Die Patienten leiden an einer Erkrankung, die eine langfristige Anwendung einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen immunsuppressiven Therapie erfordert. Patienten, die jedoch physiologische Ersatzdosen von Hydrocortison oder Arzneimitteln in äquivalenter Dosierung (Anhang 8) verwenden, d. h. bis zu 20 mg Hydrocortison (oder 5 mg Prednison) morgens und bis zu 10 mg Hydrocortison (oder 2,5 mg Prednison). Prednison) in der Nacht, kann für die Einschreibung in Betracht gezogen werden;
• Es ist bekannt, dass die Probanden eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) haben;
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion (Anti-HIV-positiv), aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-PCR-positiv) oder aktiver Hepatitis C (Anti-HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA-PCR-positiv) oder Syphilis-Infektion (Anti-TP-Test positiv);
• Die Probanden haben eine Vorgeschichte von soliden Organtransplantationen;
• Die Probanden planen, während der Teilnahme an der Studie andere Antitumortherapien zu erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Biotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie und traditionelle chinesische Medizin;
• Subjekte haben eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder aktiven Autoimmunerkrankungen;
• Die Probanden haben eine unkontrollierte aktive Infektion;
• Die Probanden haben schwere Elektrolytstörungen, die nicht korrigiert werden können;
• Die Probanden haben eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von klinisch geheilten bösartigen Erkrankungen (kein Rückfall seit mindestens 5 Jahren), geheiltem Carcinoma in situ und Hautkrebs außer bösartigem Melanom;
• Die Probanden haben in der Vergangenheit Psychopharmaka missbraucht und können nicht aufhören oder haben psychische Störungen oder Begleiterkrankungen, die die Sicherheit der Patienten ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie nach Ermessen der Prüfärzte behindern;
• Probanden sind Frauen während der Schwangerschaft oder Stillzeit oder Frauen und Männer mit Fertilitätsplanung;
• Die Prüfärzte sind der Ansicht, dass Patienten andere Faktoren haben, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen und ihre volle Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können, einschließlich früherer oder bestehender Gesundheitszustände oder medizinischer oder Laboranomalien, oder sie einem hohen Risiko aussetzen.
• Patienten mit MDS, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, müssen ebenfalls ausgeschlossen werden:
• Die Probanden haben einen unkorrigierten Serum-Folsäuremangel oder einen Vitamin-B12-Mangel;
• MDS, die aus zuvor bestehenden myeloproliferativen Tumoren (MPN) transformiert wurden, oder MDS/MPN-Typen, die dem Klassifizierungsstandard der WHO 2016 entsprechen, umfassen chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) usw.