En studie for å evaluere sikkerhet og tolerabilitet, farmakokinetikk, farmakodynamikk og foreløpig effekt av TJ011133 som monoterapi og i kombinasjon med azacitidin (AZA) hos pasienter med akutt myeloisk leukemi (AML) eller myelodysplastisk syndrom (MDS)

Inklusjonskriterier

Fase 1 enkeltdoseopptrapping:

• Mann eller kvinne, alderen ≥ 18 og ≤ 70 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema;

• For sykdommen som studeres, kan påmelding vurderes hvis ett av følgende er oppfylt:

  1. Forsøkspersoner må være patologisk diagnostisert som akutt myeloid leukemi (AML) i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) 2016 klassifiseringskriterier, med unntak av akutt promyelocytisk leukemi; det er en tilbakevendende eller refraktær sykdom uten andre tilgjengelige passende konvensjonelle behandlinger;
  2. Personer med middels- og høyrisiko residiverende/refraktær MDS (IPSS-R-score >3,5) som er patologisk bekreftet og oppfyller diagnosekriteriene til Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016, eller som ikke er i stand til å tolerere behandling av demetyleringsmedisiner eller andre medikamenter (f.eks. behandlingsfremkommet grad 3 eller høyere legemiddelrelatert lever- og/eller nyretoksisitet som fører til permanent seponering under behandlingen), og etterforskeren vurderer at det ikke finnes noen annen passende behandling;
• For pasienter med MDS kreves en blastprosent på < 20 % i benmargsaspirasjonsutstryk eller benmargsbiopsipatologi ved screening;
• ECOG-score 0-2;
• Pasienter har blitt gjenvunnet fra toksisiteten til tidligere anti-AML/MDS-behandlinger (i henhold til NCI CTC AE 5.0 ≤ grad 1, bortsett fra alopecia);

• Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig leverfunksjon, nyrefunksjon og koagulasjonsfunksjon. Laboratorietestene innen 7 dager før første dose skal oppfylle følgende krav:

  1. Leverfunksjon:

     • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
     • AST og ALT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Nyrefunksjon:

     -Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 50 mL/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen (vedlegg 5).

  3. Koagulasjonsfunksjon:

     • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Forsøkspersoner for fase 2a kombinasjonsterapi:

• Mann eller kvinne, alderen ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema;
• For sykdommen som studeres, kan påmelding kun vurderes hvis følgende betingelser er oppfylt:

Nydiagnostisert AML med intoleranse mot standard induksjonskjemoterapi/mellom- og høyrisiko (International Prognostic Scoring System IPSS-R) MDS (kun aktuelt for fase 2a-studie); symptomatisk behandling som hydroksykarbamid, erytropoietin og/eller hematopoietiske vekstfaktorer er tillatt innen 7 dager etter den første dosen;

• Emnets ECOG-poengsum må oppfylle følgende kriterier:

  • Nydiagnostisert AML med intoleranse mot standard induksjon

    • Nydiagnostisert middels- og høyrisiko MDS: ECOG-score 0 - 2

• Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig leverfunksjon, nyrefunksjon og koagulasjonsfunksjon. Laboratorietestene innen 7 dager før første dose skal oppfylle følgende krav:

  1. Leverfunksjon:

     • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); total bilirubin ≤ 3 × ULN er tillatt for forsøkspersoner i alderen 18-74 år (kun for nylig diagnostiserte AML-personer som er intolerante overfor standard induksjonskjemoterapi)
     • AST og ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Nyrefunksjon:

     -Estimert kreatininclearance ≥ 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen (vedlegg 5); kreatininclearance ≥ 30 ml/min er tillatt for forsøkspersoner i alderen 18-74 år (kun for nylig diagnostiserte AML-personer som er intolerante overfor standard induksjonskjemoterapi)

  3. Koagulasjonsfunksjon:

     • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Alle fag:

• Forventet overlevelse ≥ 12 uker;
• Antall hvite blodlegemer (WBC) ≤ 25 × 103/μL innen 7 dager før første dose (hydroksykarbamid eller leukaferese tillates å oppfylle dette kriteriet);
• Forsøkspersonene må være villige til å gi tilgjengelig diagnostisk bevis eller gjennomgå benmargsaspirasjon og biopsi før studiebehandling, og må være villige til å gjennomgå benmargsaspirasjon og biopsi etter å ha mottatt studiebehandling;
• Forsøkspersonene må gi informert samtykke før studiestart og signere skriftlig samtykke frivillig av seg selv (eller deres juridiske representanter). Forsøkspersonene eller deres juridiske representanter bør være i stand til å kommunisere godt med etterforskere og samtykke i å følge studieprotokollen og fullføre studien.

Eksklusjonskriterier

Fase 1 enkeltdoseopptrapping:

• Tidligere mottatt behandling med andre medikamentelle terapier rettet mot CD47;
• Tidligere mottatt CAR-T celleterapi;
• Tidligere mottatt behandling med PD1 eller PDL1 antistoff;
• Tidligere mottatt eller planlagt å motta allogen stamcelletransplantasjon under studien, eller autolog stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før den første dosen av studiemedikamentet;
• Forsøkspersonene har mottatt kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling, større kirurgi innen 4 uker før første dose;

• Personenes hjertefunksjon oppfyller ett av følgende kriterier:

  • Forsøkspersoner har noen form for klinisk signifikante rytmeavvik eller ledningsavvik som krever klinisk intervensjon;
  • Personer har medfødt QT-forlengelsessyndrom eller QTc > 450 msek hos menn, QTc > 470 msek hos kvinner (QTc beregnet ved hjelp av Fridericias korreksjonsformel [Vedlegg 6]), eller på medisiner som kan forårsake QT-forlengelse eller torsades de pointes;
  • Personer har noen form for klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert akutt hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass kirurgi eller perifer arterie bypass kirurgi, cerebrovaskulære hendelser (tromboemboliske eller hemoragiske cerebrovaskulære hendelser, unntatt forbigående iskemisk angrep), New York Heart Association (NYHA) (Vedlegg 7) ≥ Grad 3 kongestiv hjertesvikt, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % innen 3 måneder før innmelding; Fase 2a kombinasjonsbehandling
• Tidligere mottatt behandling med demetylerte legemidler eller cellegift hos pasienter med MDS;
• Tidligere mottatt antitumorbehandling for AML;
• AML med god prognose, inkludert cytogenetiske endringer, slik som t (8;21), inv (16) eller t (16;16) eller t (15;17);
• Personer er kjent for å ha allergi mot AZA eller mannitol;

• Personenes hjertefunksjon oppfyller ett av følgende kriterier:

  • Forsøkspersoner har noen form for klinisk signifikante rytmeavvik eller ledningsavvik som krever klinisk intervensjon;
  • Personer har medfødt QT-forlengelsessyndrom eller tar medikamenter som kan forårsake QT-forlengelse eller torsades de pointes;
  • Personer har noen form for klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert akutt hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass kirurgi eller perifer arterie bypass kirurgi, cerebrovaskulære hendelser (tromboemboliske eller hemoragiske cerebrovaskulære hendelser, unntatt forbigående iskemisk angrep), New York Heart Association (NYHA) (Vedlegg 7) ≥ Grad 3 kongestiv hjertesvikt innen 3 måneder før innmelding;
• Personer har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før første dose;

Alle fag:

• Forsøkspersoner har fått vaksinasjon innen 4 uker før første dose og/eller planlagt vaksinasjon etter deltagelse i studien;
• Forsøkspersoner har mottatt medikamentell behandling innen 4 uker før første dose eller deltar for tiden i andre intervensjonelle kliniske studier;
• Det er kjent at forsøkspersoner har arvelige eller ervervede blødningssykdommer;
• Pasienter har hypertensjon som ikke kan kontrolleres med medikamentell behandling (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg, eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg i hvile);
• Pasienter lider av sykdom som krever langvarig bruk av systemisk steroidbehandling eller annen immunsuppressiv terapi. Imidlertid bruker forsøkspersoner som bruker fysiologiske erstatningsdoser av hydrokortison eller legemidler med tilsvarende doser (vedlegg 8), dvs. opptil 20 mg hydrokortison (eller 5 mg prednison) om morgenen og opptil 10 mg hydrokortison (eller 2,5 mg hydrokortison). prednison) om natten, kan vurderes for påmelding;
• Personer er kjent for å ha sentralnervesystemet (CNS) involvering;
• Personer er kjent for å ha HIV-infeksjon (anti-HIV-positiv), aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv og HBV-DNA PCR-positiv), eller aktiv hepatitt C (anti-HCV-antistoff-positiv og HCV-RNA PCR-positiv), eller syfilisinfeksjon (anti-TP-test positiv);
• Forsøkspersoner har en historie med solid organtransplantasjon;
• Forsøkspersonene planlegger å motta andre antitumorterapier, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapi, bioterapi, immunterapi, hormonbehandling og tradisjonell kinesisk medisin, mens de deltar i studien;
• Personer har en historie med autoimmun sykdom eller aktiv autoimmun sykdom;
• Forsøkspersoner har ukontrollert aktiv infeksjon;
• Personer har alvorlige elektrolyttforstyrrelser som ikke kan korrigeres;
• Personer har en historie med andre maligniteter, bortsett fra klinisk kurerte maligniteter (ingen tilbakefall på minst 5 år), kurert karsinom in situ og annen hudkreft enn malignt melanom;
• Forsøkspersoner har en historie med psykotropisk stoffmisbruk og er ikke i stand til å slutte eller har psykiske lidelser, eller har samtidige sykdommer som alvorlig setter pasientens sikkerhet i fare eller hindrer fullføring av studien etter etterforskernes skjønn;
• Emner er kvinner under graviditet eller amming, eller kvinner og menn med fertilitetsplanlegging;
• Etterforskerne anser at pasienter har andre faktorer som kan påvirke resultatene av studien og forstyrre deres fulle deltagelse i studien, inkludert tidligere eller eksisterende helsetilstander eller medisinske eller laboratorieavvik, eller sette dem i høy risiko.
• Emner med MDS som oppfyller noen av følgende må også ekskluderes:
• Forsøkspersoner har ukorrigert serumfolinsyremangel eller vitamin B12-mangel;
• MDS transformert fra tidligere eksisterende myeloproliferative svulster (MPN) eller MDS/MPN-typer som samsvarer med WHO 2016 klassifiseringsstandard inkluderer kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloisk leukemi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML), etc.