En studie för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik och preliminär effekt av TJ011133 som monoterapi och i kombination med azacitidin (AZA) hos patienter med akut myeloisk leukemi (AML) eller myelodysplastiskt syndrom (MDS)

Inklusionskriterier

Fas 1 enkeldosupptrappning:

• Man eller kvinna, ≥ 18 och ≤ 70 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke;

• För den sjukdom som studeras kan inskrivning övervägas om något av följande är uppfyllt:

  1. Försökspersoner måste ha patologiskt diagnosen akut myeloid leukemi (AML) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificeringskriterier 2016, med undantag för akut promyelocytisk leukemi; det är en återkommande eller refraktär sjukdom utan andra tillgängliga lämpliga konventionella behandlingar;
  2. Försökspersoner med medel- och högrisk med återfall/refraktär MDS (IPSS-R-poäng >3,5) som är patologiskt bekräftade och som uppfyller de diagnostiska kriterierna enligt Världshälsoorganisationen (WHO) 2016 eller som inte kan tolerera behandling av demetyleringsläkemedel eller andra läkemedel (t.ex. behandlingsframkallande grad 3 eller högre läkemedelsrelaterade lever- och/eller njurtoxiciteter som leder till permanent utsättning under behandlingen), och utredaren bedömer att det inte finns någon annan lämplig behandling;
• För patienter med MDS krävs en blastprocent på < 20 % vid benmärgsaspirationsutstryk eller benmärgsbiopsipatologi vid screening;
• ECOG-resultat 0-2;
• Försökspersoner har återhämtat sig från toxiciteten från tidigare anti-AML/MDS-behandlingar (enligt NCI CTC AE 5.0 ≤ Grad 1, förutom alopeci);

• Försökspersonerna måste ha adekvat leverfunktion, njurfunktion och koagulationsfunktion. Laboratorietester inom 7 dagar före den första dosen bör uppfylla följande krav:

  1. Leverfunktion:

     • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN);
     • AST och ALT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Njurfunktion:

     -Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller uppskattat kreatininclearance ≥ 50 mL/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation (bilaga 5).

  3. Koagulationsfunktion:

     • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Patienter för fas 2a kombinationsterapi:

• Man eller kvinna, ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke;
• För sjukdomen som studeras kan registrering endast övervägas om följande villkor är uppfyllda:

Nydiagnostiserad AML med intolerans mot standardinduktionskemoterapi/mellan- och högrisk (International Prognostic Scoring System IPSS-R) MDS (endast tillämpligt för fas 2a-studien); symtomatisk behandling såsom hydroxikarbamid, erytropoietin och/eller hematopoetiska tillväxtfaktorer tillåts inom 7 dagar efter den första dosen;

• Ämnets ECOG-poäng måste uppfylla följande kriterier:

  • Nydiagnostiserad AML med intolerans mot standardinduktion

    • Nydiagnostiserad mellan- och högrisk MDS: ECOG-poäng 0 - 2

• Försökspersonerna måste ha adekvat leverfunktion, njurfunktion och koagulationsfunktion. Laboratorietester inom 7 dagar före den första dosen bör uppfylla följande krav:

  1. Leverfunktion:

     • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); totalt bilirubin ≤ 3 × ULN är tillåtet för försökspersoner i åldern 18 - 74 år (endast för nydiagnostiserade AML-patienter som är intoleranta mot standardinduktionskemoterapi)
     • AST och ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Njurfunktion:

     -Uppskattat kreatininclearance ≥ 50 ml/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation (bilaga 5); kreatininclearance ≥ 30 ml/min är tillåtet för försökspersoner i åldern 18-74 år (endast för nydiagnostiserade AML-patienter som är intoleranta mot standardinduktionskemoterapi)

  3. Koagulationsfunktion:

     • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Alla ämnen:

• Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor;
• Antal vita blodkroppar (WBC) ≤ 25 × 103/μL inom 7 dagar före den första dosen (hydroxikarbamid eller leukaferes tillåts uppfylla detta kriterium);
• Försökspersonerna måste vara villiga att tillhandahålla tillgängliga diagnostiska bevis eller genomgå benmärgsaspiration och biopsi före studiebehandling, och måste vara villiga att genomgå benmärgsaspiration och biopsi efter att ha fått studiebehandling;
• Försökspersonerna måste ge informerat samtycke innan studien påbörjas och underteckna skriftligt samtycke frivilligt av dem själva (eller deras juridiska ombud). Försökspersoner eller deras juridiska företrädare bör kunna kommunicera väl med utredarna och samtycka till att följa studieprotokollet och slutföra studien.

Exklusions kriterier

Fas 1 enkeldosupptrappning:

• Tidigare behandlad med andra läkemedelsterapier riktade mot CD47;
• Har tidigare fått CAR-T cellterapi;
• Tidigare fått behandling med PD1- eller PDL1-antikropp;
• Tidigare mottagen eller planerad att få allogen stamcellstransplantation under studien, eller autolog stamcellstransplantation inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet;
• Försökspersoner har fått kemoterapi, immunterapi, strålbehandling, större operation inom 4 veckor före den första dosen;

• Försökspersoners hjärtfunktion uppfyller något av följande kriterier:

  • Försökspersoner har någon form av kliniskt signifikanta rytmavvikelser eller överledningsavvikelser som kräver klinisk intervention;
  • Försökspersoner har medfödd QT-förlängningssyndrom eller QTc > 450 msek hos män, QTc > 470 msek hos kvinnor (QTc beräknat med Fridericias korrigeringsformel [Bilaga 6]), eller på mediciner som kan orsaka QT-förlängning eller torsades de pointes;
  • Försökspersoner har alla typer av kliniskt signifikanta hjärt-kärlsjukdomar, inklusive akut hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasskirurgi eller perifer artär bypass-operation, cerebrovaskulära händelser (tromboemboliska eller hemorragiska cerebrovaskulära händelser, exklusive transient ischemisk attack), New York Heart Association (NYHA) (Bilaga 7) ≥ Kronisk hjärtsvikt av grad 3, eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % inom 3 månader före inskrivning; Fas 2a kombinationsterapi
• Tidigare behandlad med demetylerade läkemedel eller cellgifter hos patienter med MDS;
• Har tidigare fått någon antitumörbehandling för AML;
• AML med en god prognos, inklusive cytogenetiska förändringar, såsom t (8;21), inv (16) eller t (16;16) eller t (15;17);
• Försökspersoner är kända för att ha allergi mot AZA eller mannitol;

• Försökspersoners hjärtfunktion uppfyller något av följande kriterier:

  • Försökspersoner har någon form av kliniskt signifikanta rytmavvikelser eller överledningsavvikelser som kräver klinisk intervention;
  • Försökspersoner har medfött QT-förlängningssyndrom eller tar läkemedel som kan orsaka QT-förlängning eller torsades de pointes;
  • Försökspersoner har alla typer av kliniskt signifikanta hjärt-kärlsjukdomar, inklusive akut hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasskirurgi eller perifer artär bypass-operation, cerebrovaskulära händelser (tromboemboliska eller hemorragiska cerebrovaskulära händelser, exklusive transient ischemisk attack), New York Heart Association (NYHA) (Bilaga 7) ≥ Kronisk hjärtsvikt av grad 3 inom 3 månader före inskrivning;
• Försökspersoner har genomgått en större operation inom 4 veckor före den första dosen;

Alla ämnen:

• Försökspersoner har fått vaccination inom 4 veckor före den första dosen och/eller planerad vaccination efter deltagande i studien;
• Försökspersoner har fått läkemedelsbehandling i klinisk prövning inom 4 veckor före den första dosen eller deltar för närvarande i andra interventionella kliniska prövningar;
• Patienter är kända för att ha ärftliga eller förvärvade hemorragiska störningar;
• Patienter har hypertoni som inte kan kontrolleras med läkemedelsbehandling (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg i vila);
• Försökspersoner lider av sjukdom som kräver långvarig användning av systemisk steroidterapi eller annan immunsuppressiv terapi. Emellertid försökspersoner som använder fysiologiska ersättningsdoser av hydrokortison eller läkemedel med motsvarande doser (bilaga 8), dvs. upp till 20 mg hydrokortison (eller 5 mg prednison) på morgonen och upp till 10 mg hydrokortison (eller 2,5 mg av prednison) på natten, kan övervägas för inskrivning;
• Det är känt att försökspersoner är involverade i centrala nervsystemet (CNS);
• Det är känt att försökspersoner har HIV-infektion (anti-HIV-positiv), aktiv hepatit B (HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv och HBV-DNA PCR-positiv), eller aktiv hepatit C (anti-HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA PCR-positiv), eller syfilisinfektion (anti-TP-test positivt);
• Försökspersoner har en historia av solida organtransplantationer;
• Försökspersoner planerar att få andra antitumörterapier, inklusive men inte begränsat till kemoterapi, bioterapi, immunterapi, hormonbehandling och traditionell kinesisk medicin, medan de deltar i studien;
• Försökspersoner har en historia av autoimmun sjukdom eller aktiv autoimmun sjukdom;
• Försökspersoner har okontrollerad aktiv infektion;
• Försökspersoner har allvarliga elektrolytrubbningar som inte kan korrigeras;
• Försökspersoner har en historia av andra maligniteter, förutom kliniskt botade maligniteter (inget återfall på minst 5 år), botat karcinom in situ och annan hudcancer än malignt melanom;
• Försökspersoner har en historia av missbruk av psykotropa droger och är oförmögna att sluta eller har psykiska störningar, eller har samtidiga sjukdomar som allvarligt äventyrar patienternas säkerhet eller hindrar studiens slutförande efter utredarnas gottfinnande;
• Ämnen är kvinnor under graviditet eller amning, eller kvinnor och män med fertilitetsplanering;
• Utredarna anser att patienter har andra faktorer som kan påverka resultaten av studien och störa deras fulla deltagande i studien, inklusive tidigare eller befintliga hälsotillstånd eller medicinska eller laboratorieavvikelser, eller utsätta dem för hög risk.
• Ämnen med MDS som uppfyller något av följande måste också uteslutas:
• Försökspersoner har okorrigerad serumfolsyrabrist eller vitamin B12-brist;
• MDS transformerad från tidigare existerande myeloproliferativa tumörer (MPN) eller MDS/MPN-typer som överensstämmer med WHO 2016 klassificeringsstandard inkluderar kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloisk leukemi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML), etc.