Tanulmány a TJ011133 biztonságosságának és tolerálhatóságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és előzetes hatékonyságának értékelésére monoterápiaként és azacitidinnel (AZA) kombinációban akut myeloid leukémiában (AML) vagy myelodysplasiás szindrómában (MDS) szenvedő betegeknél

Befogadási kritériumok

1. fázis, egyszeri adag növelése:

• Férfi vagy nő, életkora ≥ 18 és ≤ 70 év a beleegyező nyilatkozat aláírásakor;

• A vizsgált betegség esetében mérlegelhető a felvétel, ha az alábbiak valamelyike ​​teljesül:

  1. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016. évi besorolási kritériumai szerint az alanyoknak kórosan akut mieloid leukémiának (AML) kell diagnosztizálniuk, kivéve az akut promielocitás leukémiát; ez egy visszatérő vagy nehezen kezelhető betegség egyéb rendelkezésre álló megfelelő hagyományos kezelések nélkül;
  2. Közepes és nagy kockázatú relapszusos/refrakter MDS-ben (IPSS-R pontszám >3,5) szenvedő alanyok, akiknek patológiája igazolt, és megfelelnek az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016. évi diagnosztikai kritériumainak, vagy akik nem tolerálják a demetilációs gyógyszeres vagy egyéb kezelést gyógyszerek (pl. kezeléssel fellépő, 3. vagy magasabb fokozatú, gyógyszerrel összefüggő máj- és/vagy vesetoxicitás, amely a kezelés alatti végleges megvonáshoz vezet), és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nincs más megfelelő kezelés;
• MDS-ben szenvedő betegeknél a szűréskor a csontvelő-aspirációs kenetben vagy a csontvelő-biopsziás patológiában 20% alatti blast százalékra van szükség;
• ECOG pontszám 0-2;
• Az alanyok felépültek a korábbi anti-AML/MDS kezelések toxicitásából (NCI CTC AE 5,0 ≤ 1. fokozat, kivéve az alopecia);

• Az alanyoknak megfelelő máj-, vese- és véralvadási funkcióval kell rendelkezniük. Az első adag beadását megelőző 7 napon belüli laboratóriumi vizsgálatoknak a következő követelményeknek kell megfelelniük:

  1. Máj funkció:

     • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN);
     • AST és ALT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Vesefunkció:

     -Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy becsült kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet szerint (5. függelék).

  3. Koagulációs funkció:

     • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

A 2a fázisú kombinált terápia alanyai:

• Férfi vagy nő, a beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában legalább 18 éves;
• A vizsgált betegség esetében a felvételt csak akkor lehet mérlegelni, ha a következő feltételek teljesülnek:

Újonnan diagnosztizált AML a standard indukciós kemoterápia/közepes és magas kockázatú (International Prognostic Scoring System IPSS-R) MDS intoleranciájával (csak a 2a fázisú vizsgálatra vonatkozik); tüneti kezelés, például hidroxi-karbamid, eritropoetin és/vagy hematopoietikus növekedési faktorok megengedettek az első adag beadását követő 7 napon belül;

• Az alany ECOG-pontszámának meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

  • Újonnan diagnosztizált AML standard indukció intoleranciával

    • Újonnan diagnosztizált közepes és magas kockázatú MDS: ECOG pontszám 0-2

• Az alanyoknak megfelelő máj-, vese- és véralvadási funkcióval kell rendelkezniük. Az első adag beadását megelőző 7 napon belüli laboratóriumi vizsgálatoknak a következő követelményeknek kell megfelelniük:

  1. Máj funkció:

     • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN); a teljes bilirubin ≤ 3 × ULN megengedett 18 és 74 év közötti alanyok esetében (csak újonnan diagnosztizált AML- alanyok esetében, akik nem tolerálják a standard indukciós kemoterápiát)
     • AST és ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Vesefunkció:

     -A becsült kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet szerint (5. függelék); a kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc megengedett a 18-74 éves egyéneknél (csak újonnan diagnosztizált AML-es betegeknél, akik nem tolerálják a standard indukciós kemoterápiát)

  3. Koagulációs funkció:

     • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Minden tantárgy:

• Várható túlélés ≥ 12 hét;
• Fehérvérsejtszám (WBC) ≤ 25 × 103/μL az első adagot megelőző 7 napon belül (a hidroxi-karbamid vagy a leukaferézis teljesíti ezt a kritériumot);
• Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük a rendelkezésre álló diagnosztikai bizonyítékok bemutatására, vagy csontvelő-aspiráción és biopszián kell részt venniük a vizsgálati kezelés előtt, valamint hajlandónak kell lenniük csontvelő-aspiráción és biopszián a vizsgálati kezelést követően;
• Az alanyoknak a vizsgálat megkezdése előtt tájékozott beleegyezést kell adniuk, és saját maguk (vagy törvényes képviselőik) önkéntesen aláírják az írásos beleegyezést. Az alanyoknak vagy törvényes képviselőiknek képesnek kell lenniük arra, hogy jól kommunikáljanak a vizsgálókkal, és vállalják, hogy betartják a vizsgálati protokollt és befejezik a vizsgálatot.

Kizárási kritériumok

1. fázis, egyszeri adag növelése:

• Korábban más, CD47-et célzó gyógyszeres kezelésben részesült;
• Korábban CAR-T sejtterápiában részesült;
• Korábban PD1 vagy PDL1 antitesttel kezelt;
• Korábban allogén őssejt-transzplantációban részesült vagy azt tervezte a vizsgálat során, vagy autológ őssejt-transzplantációt a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 3 hónapon belül;
• Az alanyok kemoterápiát, immunterápiát, sugárterápiát, nagy műtétet kaptak az első adag beadását megelőző 4 héten belül;

• Az alanyok szívműködése megfelel a következő kritériumok bármelyikének:

  • Az alanyoknak bármilyen klinikailag jelentős ritmuszavara vagy vezetési rendellenessége van, amely klinikai beavatkozást igényel;
  • Az alanyok veleszületett QT-megnyúlási szindrómában szenvednek, vagy QTc > 450 msec férfiaknál, QTc > 470 msec nőknél (QTc Fridericia korrekciós képletével számítva [6. függelék]), vagy olyan gyógyszereket szednek, amelyek QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t okozhatnak;
  • Az alanyok bármilyen klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvednek, beleértve az akut miokardiális infarktust, instabil anginát, koszorúér bypass műtétet vagy perifériás artéria bypass műtétet, cerebrovascularis eseményeket (thromboemboliás vagy vérzéses cerebrovascularis események, kivéve az átmeneti ischaemiás rohamot), New York Heart Association (New York Heart Association) (7. melléklet) ≥ 3. fokozatú pangásos szívelégtelenség vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40% a felvételt megelőző 3 hónapon belül; 2a fázisú kombinált terápia
• Korábban demetilált gyógyszerekkel vagy citotoxikus gyógyszerekkel kezelték MDS-ben szenvedő betegeket;
• Korábban kapott bármilyen daganatellenes terápiát AML miatt;
• jó prognózisú AML, beleértve a citogenetikai elváltozásokat, például t (8;21), inv (16) vagy t (16;16) vagy t (15;17);
• Az alanyokról ismert, hogy allergiásak az AZA-ra vagy a mannitra;

• Az alanyok szívműködése megfelel a következő kritériumok bármelyikének:

  • Az alanyoknak bármilyen klinikailag jelentős ritmuszavara vagy vezetési rendellenessége van, amely klinikai beavatkozást igényel;
  • Az alanyok veleszületett QT-megnyúlási szindrómában szenvednek, vagy olyan gyógyszereket szednek, amelyek QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t okozhatnak;
  • Az alanyok bármilyen klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvednek, beleértve az akut miokardiális infarktust, instabil anginát, koszorúér bypass műtétet vagy perifériás artéria bypass műtétet, cerebrovascularis eseményeket (thromboemboliás vagy vérzéses cerebrovascularis események, kivéve az átmeneti ischaemiás rohamot), New York Heart Association (New York Heart Association) (7. melléklet) ≥ 3. fokozatú pangásos szívelégtelenség a felvételt megelőző 3 hónapon belül;
• Az alanyokon az első adag beadását megelőző 4 héten belül nagy műtéten estek át;

Minden tantárgy:

• Az alanyok oltást kaptak az első dózist megelőző 4 héten belül és/vagy a vizsgálatban való részvételt követően tervezett vakcinázást;
• Az alanyok klinikai vizsgálati gyógyszeres kezelésben részesültek az első adag beadását megelőző 4 héten belül, vagy jelenleg más intervenciós klinikai vizsgálatokban vesznek részt;
• Az alanyokról ismert, hogy örökletes vagy szerzett vérzéses rendellenességeik vannak;
• Az alanyoknak gyógyszeres terápiával nem kontrollálható magas vérnyomása van (a szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm nyugalmi állapotban);
• Az alanyok olyan betegségben szenvednek, amely szisztémás szteroidterápia vagy más immunszuppresszív terápia hosszú távú alkalmazását igényli. Azonban azok az alanyok, akik fiziológiás helyettesítő dózisú hidrokortizont vagy ezzel egyenértékű dózisú gyógyszereket (8. függelék), azaz legfeljebb 20 mg hidrokortizont (vagy 5 mg prednizont) használnak reggel és legfeljebb 10 mg hidrokortizont (vagy 2,5 mg prednizon) éjszaka, megfontolandó a beiratkozás;
• Az alanyokról ismert, hogy érintettek a központi idegrendszerben (CNS);
• Ismeretes, hogy az alanyok HIV-fertőzöttek (anti-HIV pozitív), aktív hepatitis B (HBsAg pozitív vagy HBcAb pozitív és HBV-DNS PCR pozitív) vagy aktív hepatitis C (anti-HCV antitest pozitív és HCV-RNS PCR pozitív), vagy szifilisz fertőzés (anti-TP teszt pozitív);
• Az alanyoknál szilárd szervátültetés történt;
• Az alanyok a vizsgálatban való részvétel során egyéb daganatellenes terápiákat is terveznek kapni, beleértve, de nem kizárólagosan a kemoterápiát, a bioterápiát, az immunterápiát, a hormonterápiát és a hagyományos kínai orvoslást;
• Az alanyok kórtörténetében autoimmun betegség vagy aktív autoimmun betegség szerepel;
• Az alanyok ellenőrizetlen aktív fertőzésben szenvednek;
• Az alanyoknak súlyos elektrolitzavarai vannak, amelyeket nem lehet korrigálni;
• Az alanyok anamnézisében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, kivéve a klinikailag gyógyított rosszindulatú daganatokat (legalább 5 évig nem fordult elő relapszus), a gyógyult in situ karcinómát és a rosszindulatú melanomától eltérő bőrrákot;
• Az alanyok anamnézisében pszichotróp kábítószerrel való visszaélés áll fenn, és nem képesek leszokni, vagy mentális zavaraik vannak, vagy olyan kísérő betegségeik vannak, amelyek súlyosan veszélyeztetik a betegek biztonságát vagy akadályozzák a vizsgálat befejezését a vizsgálók belátása szerint;
• Az alanyok nők terhesség vagy szoptatás alatt, vagy nők és férfiak, akik termékenységet terveznek;
• A vizsgálók úgy vélik, hogy a betegeknek más olyan tényezői is vannak, amelyek befolyásolhatják a vizsgálat eredményeit, és akadályozhatják teljes körű részvételüket a vizsgálatban, ideértve a korábbi vagy meglévő egészségügyi állapotokat vagy az orvosi vagy laboratóriumi eltéréseket, vagy nagy kockázatnak teszik ki őket.
• Azokat az MDS-ben szenvedő alanyokat is ki kell zárni, akik megfelelnek a következők valamelyikének:
• Az alanyoknak nem korrigált szérum folsavhiányuk vagy B12-vitamin-hiányuk van;
• A korábban létező mieloproliferatív daganatokból (MPN) transzformált MDS vagy a WHO 2016 osztályozási szabványának megfelelő MDS/MPN típusok közé tartozik a krónikus myelomonocytás leukémia (CMML), az atipikus krónikus myeloid leukémia (aCML), a juvenilis myelomonocytás leukémia (JMML) stb.