Een studie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige werkzaamheid van TJ011133 als monotherapie en in combinatie met azacitidine (AZA) bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS)

Inclusiecriteria

Fase 1 enkele dosis escalatie:

• Man of vrouw, ≥ 18 en ≤ 70 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier;

• Voor de bestudeerde ziekte kan inschrijving worden overwogen als aan een van de volgende voorwaarden is voldaan:

  1. Proefpersonen moeten pathologisch gediagnosticeerd zijn als acute myeloïde leukemie (AML) volgens de classificatiecriteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016, met uitzondering van acute promyelocytische leukemie; het is een recidiverende of refractaire ziekte zonder andere beschikbare geschikte conventionele behandelingen;
  2. Proefpersonen met recidiverende/refractaire MDS met gemiddeld en hoog risico (IPSS-R-score >3,5) die pathologisch bevestigd zijn en voldoen aan de diagnostische criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016 of die de behandeling met demethyleringsmiddelen of andere geneesmiddelen (bijv. tijdens de behandeling optredende graad 3 of hogere geneesmiddelgerelateerde lever- en/of niertoxiciteit die leidt tot permanente onthouding tijdens de behandeling), en de onderzoeker oordeelt dat er geen andere geschikte behandeling is;
• Voor patiënten met MDS is bij screening een blastenpercentage van < 20% vereist in beenmergaspiratie-uitstrijkje of beenmergbiopsiepathologie;
• ECOG-score 0-2;
• Proefpersonen zijn hersteld van de toxiciteit van eerdere anti-AML/MDS-behandelingen (volgens NCI CTC AE 5.0 ≤ Graad 1, behalve alopecia);

• Proefpersonen moeten een adequate leverfunctie, nierfunctie en stollingsfunctie hebben. De laboratoriumtesten binnen 7 dagen voor de eerste dosis moeten aan de volgende eisen voldoen:

  1. Lever functie:

     • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN);
     • ASAT en ALAT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Nierfunctie:

     -Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking (bijlage 5).

  3. Stollingsfunctie:

     • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Onderwerpen voor Fase 2a combinatietherapie:

• Man of vrouw, ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier;
• Voor de bestudeerde ziekte kan inschrijving alleen worden overwogen als aan de volgende voorwaarden is voldaan:

Nieuw gediagnosticeerde AML met intolerantie voor standaard inductiechemotherapie/gemiddeld en hoog risico (International Prognostic Scoring System IPSS-R) MDS (alleen van toepassing voor fase 2a-onderzoek); symptomatische behandeling zoals hydroxycarbamide, erytropoëtine en/of hematopoëtische groeifactoren zijn toegestaan ​​binnen 7 dagen na de eerste dosis;

• De ECOG-score van de proefpersoon moet aan de volgende criteria voldoen:

  • Nieuw gediagnosticeerde AML met intolerantie voor standaardinductie

    • Nieuw gediagnosticeerde MDS met gemiddeld en hoog risico: ECOG-score 0 - 2

• Proefpersonen moeten een adequate leverfunctie, nierfunctie en stollingsfunctie hebben. De laboratoriumtesten binnen 7 dagen voor de eerste dosis moeten aan de volgende eisen voldoen:

  1. Lever functie:

     • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); totaal bilirubine ≤ 3 × ULN is toegestaan ​​voor proefpersonen van 18 - 74 jaar (alleen voor nieuw gediagnosticeerde AML-proefpersonen die intolerant zijn voor standaard inductiechemotherapie)
     • AST en ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Nierfunctie:

     - Geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking (bijlage 5); creatinineklaring ≥ 30 ml/min is toegestaan ​​voor proefpersonen van 18 - 74 jaar (alleen voor pas gediagnosticeerde AML-proefpersonen die intolerant zijn voor standaard inductiechemotherapie)

  3. Stollingsfunctie:

     • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Alle onderwerpen:

• Verwachte overleving ≥ 12 weken;
• Aantal witte bloedcellen (WBC) ≤ 25 × 103/μl binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (hydroxycarbamide of leukaferese mag aan dit criterium voldoen);
• Proefpersonen moeten bereid zijn om beschikbaar diagnostisch bewijs te leveren of beenmergaspiratie en biopsie te ondergaan voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, en moeten bereid zijn om beenmergaspiratie en biopsie te ondergaan na de onderzoeksbehandeling;
• Proefpersonen moeten geïnformeerde toestemming geven voordat ze met het onderzoek beginnen en vrijwillig schriftelijke toestemming ondertekenen door henzelf (of hun wettelijke vertegenwoordigers). Proefpersonen of hun wettelijke vertegenwoordigers moeten in staat zijn om goed te communiceren met onderzoekers en ermee instemmen zich te houden aan het onderzoeksprotocol en het onderzoek af te ronden.

Uitsluitingscriteria

Fase 1 enkele dosis escalatie:

• Eerder behandeld met andere medicamenteuze therapieën gericht op CD47;
• Eerder CAR-T celtherapie gehad;
• Eerder behandeld met PD1- of PDL1-antilichaam;
• Eerder een allogene stamceltransplantatie of een autologe stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen of gepland te krijgen;
• Proefpersonen hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of een grote operatie ondergaan;

• De hartfunctie van proefpersonen voldoet aan een van de volgende criteria:

  • Proefpersonen hebben enige vorm van klinisch significante ritmeafwijkingen of geleidingsafwijkingen die klinische interventie vereisen;
  • Proefpersonen hebben aangeboren QT-verlengingssyndroom of QTc > 450 msec bij mannen, QTc > 470 msec bij vrouwen (QTc berekend met behulp van Fridericia's correctieformule [Bijlage 6]), of medicijnen gebruiken die QT-verlenging of torsades de pointes kunnen veroorzaken;
  • Proefpersonen hebben enige vorm van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder acuut myocardinfarct, onstabiele angina, bypassoperatie van de kransslagader of bypassoperatie van de perifere arterie, cerebrovasculaire gebeurtenissen (trombo-embolische of hemorragische cerebrovasculaire gebeurtenissen, met uitzondering van voorbijgaande ischemische aanval), New York Heart Association (NYHA) (Bijlage 7) ≥ Graad 3 congestief hartfalen, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving; Fase 2a combinatietherapie
• Eerder behandeld met gedemethyleerde geneesmiddelen of cytotoxische geneesmiddelen bij patiënten met MDS;
• eerder een antitumortherapie voor AML hebben gekregen;
• AML met een goede prognose, inclusief cytogenetische veranderingen, zoals t (8;21), inv (16) of t (16;16) of t (15;17);
• Van proefpersonen is bekend dat ze allergisch zijn voor AZA of mannitol;

• De hartfunctie van proefpersonen voldoet aan een van de volgende criteria:

  • Proefpersonen hebben enige vorm van klinisch significante ritmeafwijkingen of geleidingsafwijkingen die klinische interventie vereisen;
  • Proefpersonen hebben een aangeboren QT-verlengingssyndroom of nemen medicijnen die QT-verlenging of torsades de pointes kunnen veroorzaken;
  • Proefpersonen hebben enige vorm van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder acuut myocardinfarct, onstabiele angina, bypassoperatie van de kransslagader of bypassoperatie van de perifere arterie, cerebrovasculaire gebeurtenissen (trombo-embolische of hemorragische cerebrovasculaire gebeurtenissen, met uitzondering van voorbijgaande ischemische aanval), New York Heart Association (NYHA) (Bijlage 7) ≥ Graad 3 congestief hartfalen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving;
• Proefpersonen hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een grote operatie ondergaan;

Alle onderwerpen:

• Proefpersonen hebben vaccinatie gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis en/of geplande vaccinatie na deelname aan het onderzoek;
• Proefpersonen hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een klinische proefmedicatie ondergaan of nemen momenteel deel aan andere interventionele klinische onderzoeken;
• Van proefpersonen is bekend dat ze erfelijke of verworven hemorragische aandoeningen hebben;
• Proefpersonen hebben hypertensie die oncontroleerbaar is met medicamenteuze behandeling (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg, of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg in rust);
• Proefpersonen lijden aan een ziekte die langdurig gebruik van systemische steroïdetherapie of andere immunosuppressieve therapie vereist. Proefpersonen die echter fysiologische vervangende doses hydrocortison of geneesmiddelen met equivalente doses gebruiken (bijlage 8), d.w.z. tot 20 mg hydrocortison (of 5 mg prednison) in de ochtend en tot 10 mg hydrocortison (of 2,5 mg prednison) 's nachts, kan in aanmerking komen voor inschrijving;
• Van proefpersonen is bekend dat ze betrokken zijn bij het centrale zenuwstelsel (CZS);
• Van proefpersonen is bekend dat ze een HIV-infectie (anti-HIV-positief), actieve hepatitis B (HBsAg-positief of HBcAb-positief en HBV-DNA PCR-positief) of actieve hepatitis C (anti-HCV-antilichaampositief en HCV-RNA PCR-positief) hebben. of syfilisinfectie (anti-TP-test positief);
• Proefpersonen hebben een voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie;
• Proefpersonen zijn van plan om andere antitumortherapieën te ontvangen, inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, biotherapie, immunotherapie, hormoontherapie en traditionele Chinese geneeskunde, terwijl ze deelnemen aan het onderzoek;
• Proefpersonen hebben een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of actieve auto-immuunziekte;
• Proefpersonen hebben een ongecontroleerde actieve infectie;
• Proefpersonen hebben ernstige elektrolytstoornissen die niet kunnen worden gecorrigeerd;
• Proefpersonen hebben een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve klinisch genezen maligniteiten (geen terugval gedurende ten minste 5 jaar), genezen carcinoom in situ en huidkanker anders dan kwaadaardig melanoom;
• Proefpersonen hebben een voorgeschiedenis van misbruik van psychofarmaca en zijn niet in staat om te stoppen of hebben psychische stoornissen, of hebben bijkomende ziekten die de veiligheid van patiënten ernstig in gevaar brengen of de afronding van het onderzoek belemmeren naar goeddunken van onderzoekers;
• Onderwerpen zijn vrouwen tijdens zwangerschap of borstvoeding, of vrouwen en mannen met vruchtbaarheidsplanning;
• De onderzoekers zijn van mening dat patiënten andere factoren hebben die de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden en hun volledige deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren, waaronder eerdere of bestaande gezondheidsproblemen of medische of laboratoriumafwijkingen, of die een hoog risico met zich meebrengen.
• Proefpersonen met MDS die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, moeten ook worden uitgesloten:
• Proefpersonen hebben een niet-gecorrigeerde serum-foliumzuurdeficiëntie of vitamine B12-deficiëntie;
• MDS getransformeerd van eerder bestaande myeloproliferatieve tumoren (MPN) of MDS/MPN-types die voldoen aan de WHO 2016-classificatiestandaard omvatten chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), juveniele myelomonocytische leukemie (JMML), enz.