Um estudo para avaliar a segurança e tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia preliminar de TJ011133 como monoterapia e em combinação com azacitidina (AZA) em pacientes com leucemia mielóide aguda (AML) ou síndrome mielodisplásica (MDS)

Critério de inclusão

Fase 1 escalonamento de dose única:

• Homem ou mulher, com idade ≥ 18 e ≤ 70 anos à data da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;

• Para a doença em estudo, a inscrição pode ser considerada se um dos seguintes for satisfeito:

  1. Os indivíduos devem ser diagnosticados patologicamente como leucemia mielóide aguda (LMA) de acordo com os critérios de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016, com exceção da leucemia promielocítica aguda; é uma doença recorrente ou refratária sem outros tratamentos convencionais apropriados disponíveis;
  2. Indivíduos com SMD recaída/refratária de risco intermediário e alto (pontuação IPSS-R >3,5) com confirmação patológica e que atendem aos critérios de diagnóstico da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016 ou que não toleram o tratamento com drogas desmetilantes ou outros medicamentos (por exemplo, grau 3 emergente do tratamento ou toxicidade hepática e/ou renal relacionada ao medicamento levando à retirada permanente durante o tratamento), e o investigador julgar que não há outro tratamento apropriado;
• Para pacientes com SMD, uma porcentagem de blastos de < 20% é necessária em esfregaço de aspiração de medula óssea ou patologia de biópsia de medula óssea na triagem;
• pontuação ECOG 0-2;
• Os indivíduos foram recuperados da toxicidade de tratamentos anteriores anti-AML/MDS (de acordo com NCI CTC AE 5.0 ≤ Grau 1, exceto alopecia);

• Os indivíduos devem ter função hepática, função renal e função de coagulação adequadas. Os testes de laboratório dentro de 7 dias antes da primeira dose devem atender aos seguintes requisitos:

  1. Função do fígado:

     • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN);
     • AST e ALT ≤ 2,5 × LSN.

  2. Função renal:

     -Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min de acordo com a equação de Cockcroft-Gault (Apêndice 5).

  3. Função de coagulação:

     • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN;
     • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.

Sujeitos para terapia de combinação de Fase 2a:

• Homem ou mulher, com idade ≥ 18 anos à data da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
• Para a doença em estudo, a inscrição só pode ser considerada se estiverem reunidas as seguintes condições:

AML recém-diagnosticada com intolerância à quimioterapia de indução padrão / MDS de risco intermediário e alto (International Prognostic Scoring System IPSS-R) (aplicável apenas para estudo de Fase 2a); tratamento sintomático como hidroxicarbamida, eritropoietina e/ou fatores de crescimento hematopoiéticos são permitidos dentro de 7 dias após a primeira dose;

• A pontuação ECOG do sujeito deve atender aos seguintes critérios:

  • LMA recém-diagnosticada com intolerância à indução padrão

    • MDS de risco intermediário e alto recém-diagnosticada: pontuação ECOG 0 - 2

• Os indivíduos devem ter função hepática, função renal e função de coagulação adequadas. Os testes de laboratório dentro de 7 dias antes da primeira dose devem atender aos seguintes requisitos:

  1. Função do fígado:

     • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); bilirrubina total ≤ 3 × ULN é permitida para indivíduos com idade entre 18 e 74 anos (somente para indivíduos com diagnóstico recente de LMA que são intolerantes à quimioterapia de indução padrão)
     • AST e ALT ≤ 3 × LSN.

  2. Função renal:

     -Depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault (Anexo 5); a depuração de creatinina ≥ 30 mL/min é permitida para indivíduos com idade entre 18 e 74 anos (somente para indivíduos com diagnóstico recente de LMA que são intolerantes à quimioterapia de indução padrão)

  3. Função de coagulação:

     • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN;
     • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.

Todos os assuntos:

• Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≤ 25 × 103/μL dentro de 7 dias antes da primeira dose (hidroxicarbamida ou leucaférese é permitida para atender a este critério);
• Os indivíduos devem estar dispostos a fornecer evidências diagnósticas disponíveis ou submetidos a aspiração e biópsia de medula óssea antes do tratamento do estudo, e devem estar dispostos a submeter-se a aspiração e biópsia de medula óssea após receberem o tratamento do estudo;
• Os sujeitos devem dar consentimento informado antes de iniciar o estudo e assinar o consentimento por escrito voluntariamente por eles mesmos (ou seus representantes legais). Os sujeitos ou seus representantes legais devem ser capazes de se comunicar bem com os investigadores e concordar em aderir ao protocolo do estudo e concluir o estudo.

Critério de exclusão

Fase 1 escalonamento de dose única:

• Recebeu anteriormente tratamento com outras terapias medicamentosas direcionadas ao CD47;
• Terapia com células CAR-T recebidas anteriormente;
• Tratamento previamente recebido com anticorpo PD1 ou PDL1;
• Recebeu anteriormente ou planejou receber transplante alogênico de células-tronco durante o estudo, ou transplante autólogo de células-tronco dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo;
• Os indivíduos receberam quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose;

• A função cardíaca dos indivíduos atende a qualquer um dos seguintes critérios:

  • Os indivíduos têm qualquer tipo de anormalidades de ritmo clinicamente significativas ou anormalidades de condução que requerem intervenção clínica;
  • Indivíduos com síndrome de prolongamento QT congênito ou QTc > 450 ms em homens, QTc > 470 ms em mulheres (QTc calculado usando a fórmula de correção de Fridericia [Apêndice 6]) ou tomando medicamentos que podem causar prolongamento de QT ou torsades de pointes;
  • Os indivíduos têm qualquer tipo de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo infarto agudo do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio ou cirurgia de revascularização da artéria periférica, eventos cerebrovasculares (eventos cerebrovasculares tromboembólicos ou hemorrágicos, excluindo ataque isquêmico transitório), New York Heart Association (NYHA) (Apêndice 7) ≥ Insuficiência cardíaca congestiva de Grau 3 ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% nos 3 meses anteriores à inscrição; Terapia combinada de fase 2a
• Recebeu tratamento prévio com drogas desmetiladas ou drogas citotóxicas em pacientes com SMD;
• Recebeu anteriormente qualquer terapia antitumoral para LMA;
• LMA com bom prognóstico, incluindo alterações citogenéticas, como t (8;21), inv (16) ou t (16;16) ou t (15;17);
• Os indivíduos são conhecidos por terem alergia a AZA ou manitol;

• A função cardíaca dos indivíduos atende a qualquer um dos seguintes critérios:

  • Os indivíduos têm qualquer tipo de anormalidades de ritmo clinicamente significativas ou anormalidades de condução que requerem intervenção clínica;
  • Os indivíduos têm síndrome de prolongamento QT congênito ou tomam medicamentos que podem causar prolongamento QT ou torsades de pointes;
  • Os indivíduos têm qualquer tipo de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo infarto agudo do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio ou cirurgia de revascularização da artéria periférica, eventos cerebrovasculares (eventos cerebrovasculares tromboembólicos ou hemorrágicos, excluindo ataque isquêmico transitório), New York Heart Association (NYHA) (Apêndice 7) ≥ Insuficiência cardíaca congestiva de Grau 3 nos 3 meses anteriores à inscrição;
• Os indivíduos foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose;

Todos os assuntos:

• Os indivíduos receberam vacinação dentro de 4 semanas antes da primeira dose e/ou vacinação planejada após a participação no estudo;
• Os indivíduos receberam tratamento medicamentoso de ensaio clínico dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou atualmente participando de outros ensaios clínicos intervencionistas;
• Os indivíduos são conhecidos por terem distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos;
• Os indivíduos têm hipertensão incontrolável com terapia medicamentosa (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg em repouso);
• Os indivíduos sofrem de uma doença que requer o uso prolongado de terapia com esteróides sistêmicos ou outra terapia imunossupressora. No entanto, indivíduos que usam doses fisiológicas de reposição de hidrocortisona ou drogas de doses equivalentes (Apêndice 8), ou seja, até 20 mg de hidrocortisona (ou 5 mg de prednisona) pela manhã e até 10 mg de hidrocortisona (ou 2,5 mg de prednisona) à noite, pode ser considerada para inscrição;
• Sabe-se que os indivíduos têm envolvimento do sistema nervoso central (SNC);
• Os indivíduos são conhecidos por terem infecção por HIV (anti-HIV positivo), hepatite B ativa (HBsAg positivo ou HBcAb positivo e HBV-DNA PCR positivo) ou hepatite C ativa (anticorpo anti-HCV positivo e HCV-RNA PCR positivo), ou infecção por sífilis (teste anti-TP positivo);
• Os indivíduos têm um histórico de transplante de órgãos sólidos;
• Os indivíduos planejam receber outras terapias antitumorais, incluindo, entre outros, quimioterapia, bioterapia, imunoterapia, terapia hormonal e medicina tradicional chinesa, enquanto participam do estudo;
• Os indivíduos têm um histórico de doença autoimune ou doença autoimune ativa;
• Os indivíduos têm infecção ativa descontrolada;
• Os indivíduos têm distúrbios eletrolíticos graves que não podem ser corrigidos;
• Os indivíduos têm um histórico de outras malignidades, exceto malignidades clinicamente curadas (sem recidiva por pelo menos 5 anos), carcinoma in situ curado e câncer de pele diferente do melanoma maligno;
• Os participantes têm um histórico de abuso de drogas psicotrópicas e são incapazes de parar ou têm transtornos mentais, ou têm doenças concomitantes que colocam seriamente em risco a segurança dos pacientes ou impedem a conclusão do estudo a critério dos investigadores;
• Os sujeitos são mulheres durante a gravidez ou lactação, ou mulheres e homens com planejamento de fertilidade;
• Os investigadores consideram que os pacientes têm outros fatores que podem afetar os resultados do estudo e interferir em sua plena participação no estudo, incluindo condições de saúde anteriores ou existentes ou anormalidades médicas ou laboratoriais, ou colocá-los em alto risco.
• Indivíduos com SMD que atendem a qualquer um dos seguintes itens também devem ser excluídos:
• Os indivíduos têm deficiência sérica de ácido fólico ou deficiência de vitamina B12 não corrigida;
• MDS transformado de tumores mieloproliferativos (MPN) previamente existentes ou tipos de MDS/MPN em conformidade com o padrão de classificação da OMS 2016 incluem leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia mieloide crônica atípica (aCML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), etc.