Исследование по оценке безопасности и переносимости, фармакокинетики, фармакодинамики и предварительной эффективности TJ011133 в качестве монотерапии и в комбинации с азацитидином (AZA) у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или миелодиспластическим синдромом (МДС)

Критерии включения

Повышение однократной дозы в 1 фазе:

• Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 и ≤ 70 лет на момент подписания формы информированного согласия;

• Для исследуемого заболевания зачисление может быть рассмотрено, если выполняется одно из следующих условий:

  1. Субъекты должны иметь патологический диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в соответствии с классификационными критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза; это рецидивирующее или рефрактерное заболевание, не поддающееся другим доступным подходящим традиционным методам лечения;
  2. Субъекты с рецидивирующим/рефрактерным МДС промежуточного и высокого риска (оценка IPSS-R> 3,5), которые имеют патологическое подтверждение и соответствуют диагностическим критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. или которые не могут переносить лечение деметилирующими препаратами или другими лекарственные препараты (например, вызванная лечением токсичность для печени и/или почек степени 3 или выше, ведущая к необратимой отмене во время лечения), и исследователь считает, что другого подходящего лечения нет;
• Для пациентов с МДС требуется процент бластов <20% в аспирационном мазке костного мозга или патологии биопсии костного мозга при скрининге;
• оценка по шкале ECOG 0-2;
• Субъекты выздоровели от токсичности предыдущего лечения ОМЛ/МДС (согласно NCI CTC AE 5,0 ≤ степени 1, за исключением алопеции);

• Субъекты должны иметь адекватную функцию печени, почек и функцию свертывания крови. Лабораторные исследования в течение 7 дней до введения первой дозы должны соответствовать следующим требованиям:

  1. Функция печени:

     • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН);
     • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН.

  2. Почечная функция:

     -Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или предполагаемый клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин в соответствии с уравнением Кокрофта-Голта (Приложение 5).

  3. Коагуляционная функция:

     • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН;
     • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.

Субъекты для комбинированной терапии фазы 2а:

• Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия;
• По исследуемому заболеванию вопрос о зачислении может быть рассмотрен только при соблюдении следующих условий:

Недавно диагностированный ОМЛ с непереносимостью стандартной индукционной химиотерапии/среднего и высокого риска (Международная прогностическая система оценки IPSS-R) МДС (применимо только для исследования фазы 2а); симптоматическое лечение, такое как гидроксикарбамид, эритропоэтин и/или гемопоэтические факторы роста, разрешено в течение 7 дней после первой дозы;

• Оценка субъекта по шкале ECOG должна соответствовать следующим критериям:

  • Недавно диагностированный ОМЛ с непереносимостью стандартной индукции

    • Недавно диагностированный МДС промежуточного и высокого риска: оценка по шкале ECOG 0–2

• Субъекты должны иметь адекватную функцию печени, почек и функцию свертывания крови. Лабораторные исследования в течение 7 дней до введения первой дозы должны соответствовать следующим требованиям:

  1. Функция печени:

     • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН); общий билирубин ≤ 3 × ВГН разрешен для лиц в возрасте от 18 до 74 лет (только для лиц с недавно диагностированным ОМЛ, которые не переносят стандартную индукционную химиотерапию)
     • АСТ и АЛТ ≤ 3 × ВГН.

  2. Почечная функция:

     - Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта (Приложение 5); клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин разрешен для лиц в возрасте от 18 до 74 лет (только для лиц с впервые диагностированным ОМЛ, которые не переносят стандартную индукционную химиотерапию)

  3. Коагуляционная функция:

     • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН;
     • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.

Все предметы:

• Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
• Количество лейкоцитов (WBC) ≤ 25 × 103/мкл в течение 7 дней до первой дозы (для соответствия этому критерию допускается проведение гидроксикарбамида или лейкафереза);
• Субъекты должны быть готовы предоставить имеющиеся диагностические данные или пройти аспирацию и биопсию костного мозга перед исследуемым лечением, а также должны быть готовы пройти аспирацию и биопсию костного мозга после получения исследуемого лечения;
• Субъекты должны дать информированное согласие до начала исследования и добровольно подписать письменное согласие (или их законные представители). Субъекты или их законные представители должны иметь возможность хорошо общаться с исследователями и согласиться соблюдать протокол исследования и завершить исследование.

Критерий исключения

Повышение однократной дозы в 1 фазе:

• Ранее получавшие лечение другими препаратами, нацеленными на CD47;
• Ранее получавшая терапию CAR-T-клетками;
• ранее получали лечение антителами к PD1 или PDL1;
• Ранее перенесшие или планирующие получить аллогенную трансплантацию стволовых клеток во время исследования или аутологичную трансплантацию стволовых клеток в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
• Субъекты получали химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию, серьезные операции в течение 4 недель до первой дозы;

• Сердечная функция субъектов соответствует любому из следующих критериев:

  • Субъекты имеют любые клинически значимые аномалии ритма или аномалии проводимости, требующие клинического вмешательства;
  • Субъекты имеют врожденный синдром удлинения интервала QT или QTc > 450 мс у мужчин, QTc > 470 мс у женщин (QTc рассчитан с использованием корректирующей формулы Фридериции [Приложение 6]) или принимают лекарства, которые могут вызывать удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию;
  • Субъекты имеют любые клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование или шунтирование периферических артерий, цереброваскулярные события (тромбоэмболические или геморрагические цереброваскулярные события, за исключением транзиторной ишемической атаки), Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) (Приложение 7) Застойная сердечная недостаточность ≥ 3 степени или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% в течение 3 месяцев до включения в исследование; Комбинированная терапия фазы 2а
• Ранее получавшие лечение деметилированными препаратами или цитотоксическими препаратами у больных МДС;
• Ранее получавшие какую-либо противоопухолевую терапию по поводу ОМЛ;
• ОМЛ с хорошим прогнозом, включая цитогенетические изменения, такие как t (8;21), inv (16) или t (16;16) или t (15;17);
• Известно, что у субъектов аллергия на аза или маннит;

• Сердечная функция субъектов соответствует любому из следующих критериев:

  • Субъекты имеют любые клинически значимые аномалии ритма или аномалии проводимости, требующие клинического вмешательства;
  • Субъекты имеют врожденный синдром удлинения интервала QT или принимают препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
  • Субъекты имеют любые клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование или шунтирование периферических артерий, цереброваскулярные события (тромбоэмболические или геморрагические цереброваскулярные события, за исключением транзиторной ишемической атаки), Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) (Приложение 7) Застойная сердечная недостаточность ≥ 3 степени в течение 3 месяцев до включения в исследование;
• Субъекты перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы;

Все предметы:

• Субъекты были вакцинированы в течение 4 недель до первой дозы и/или плановой вакцинации после участия в исследовании;
• Субъекты получали лекарственное лечение клинических испытаний в течение 4 недель до первой дозы или в настоящее время участвуют в других интервенционных клинических испытаниях;
• Известно, что субъекты имеют наследственные или приобретенные геморрагические расстройства;
• У субъектов гипертония, не поддающаяся контролю с помощью лекарственной терапии (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст. в покое);
• Субъекты страдают заболеванием, которое требует длительного применения системной стероидной терапии или другой иммуносупрессивной терапии. Однако субъекты, применяющие физиологические заместительные дозы гидрокортизона или препараты эквивалентных доз (Приложение 8), т. е. до 20 мг гидрокортизона (или 5 мг преднизолона) утром и до 10 мг гидрокортизона (или 2,5 мг преднизолон) на ночь, может быть рассмотрено для включения;
• Известно, что у субъектов имеется поражение центральной нервной системы (ЦНС);
• Известно, что у субъектов имеется ВИЧ-инфекция (анти-ВИЧ-позитивный), активный гепатит B (HBsAg-положительный или HBcAb-положительный и HBV-DNA PCR положительный) или активный гепатит C (анти-HCV-антитела положительный и HCV-RNA PCR положительный), или сифилисная инфекция (положительный тест на анти-ТР);
• Субъекты имеют в анамнезе трансплантацию паренхиматозных органов;
• Субъекты планируют получать другие противоопухолевые методы лечения, включая, помимо прочего, химиотерапию, биотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию и традиционную китайскую медицину, принимая участие в исследовании;
• Субъекты имеют в анамнезе аутоиммунное заболевание или активное аутоиммунное заболевание;
• У субъектов неконтролируемая активная инфекция;
• У субъектов серьезные нарушения электролитного баланса, которые невозможно исправить;
• Субъекты имеют в анамнезе другие злокачественные новообразования, за исключением клинически излеченных злокачественных новообразований (отсутствие рецидивов в течение как минимум 5 лет), излеченной карциномы in situ и рака кожи, отличного от злокачественной меланомы;
• Субъекты имеют историю злоупотребления психотропными препаратами и не могут бросить курить или имеют психические расстройства, или имеют сопутствующие заболевания, которые серьезно угрожают безопасности пациентов или препятствуют завершению исследования по усмотрению исследователей;
• Субъектами являются женщины во время беременности или кормления грудью, или женщины и мужчины, планирующие фертильность;
• Исследователи считают, что у пациентов есть другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования и помешать их полному участию в исследовании, включая предыдущие или существующие состояния здоровья, медицинские или лабораторные отклонения, или подвергать их высокому риску.
• Субъекты с МДС, которые соответствуют любому из следующих условий, также должны быть исключены:
• Субъекты имеют нескорректированный дефицит фолиевой кислоты в сыворотке или дефицит витамина B12;
• МДС, трансформированные из ранее существовавших миелопролиферативных опухолей (МПН), или типы МДС/МПН, соответствующие стандарту классификации ВОЗ 2016 г., включают хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХМЛ), атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) и др.