Tutkimus, jossa arvioidaan TJ011133:n turvallisuutta ja siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja alustavaa tehoa monoterapiana ja yhdessä atsasitidiinin (AZA) kanssa potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia (AML) tai myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)

Sisällyttämiskriteerit

Vaihe 1 kerta-annoksen eskalointi:

• Mies tai nainen, ≥ 18 ja ≤ 70 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä;

• Tutkittavan taudin osalta rekisteröintiä voidaan harkita, jos jokin seuraavista täyttyy:

  1. Koehenkilöillä on oltava patologisesti diagnosoitu akuutti myelooinen leukemia (AML) Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 luokituskriteerien mukaan, lukuun ottamatta akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa; se on toistuva tai tulenkestävä sairaus ilman muita saatavilla olevia sopivia tavanomaisia ​​hoitoja;
  2. Kohteet, joilla on keskinkertainen ja korkean riskin uusiutunut/refraktuurinen MDS (IPSS-R-pistemäärä > 3,5), jotka ovat patologisesti varmistettuja ja jotka täyttävät Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 diagnostiset kriteerit tai jotka eivät siedä demetylaatiolääkkeiden tai muiden lääkkeiden hoitoa lääkkeet (esim. hoidon alkaessa 3. asteen tai korkeamman lääkkeeseen liittyvät maksa- ja/tai munuaistoksiset vaikutukset, jotka johtavat pysyvään lopettamiseen hoidon aikana), ja tutkija arvioi, ettei muuta sopivaa hoitoa ole;
• Potilailta, joilla on MDS, vaaditaan < 20 %:n blastiprosentti luuytimen aspiraationäytteessä tai luuytimen biopsiapatologiassa seulonnassa;
• ECOG-pisteet 0-2;
• Koehenkilöt ovat toipuneet aikaisempien anti-AML/MDS-hoitojen toksisuudesta (NCI CTC AE 5,0 ≤ Grade 1, paitsi hiustenlähtö);

• Koehenkilöillä on oltava riittävä maksan, munuaisten toiminta ja hyytymistoiminto. Laboratoriokokeiden on 7 päivää ennen ensimmäistä annosta täytettävä seuraavat vaatimukset:

  1. Maksan toiminta:

     • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN);
     • AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Munuaisten toiminta:

     -Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan (liite 5).

  3. Koagulaatiotoiminto:

     • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Vaiheen 2a yhdistelmähoidon kohteet:

• Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä;
• Tutkittavan taudin osalta rekisteröintiä voidaan harkita vain, jos seuraavat ehdot täyttyvät:

Äskettäin diagnosoitu AML, joka ei siedä tavanomaista induktiokemoterapiaa/keskitason ja korkean riskin (International Prognostic Scoring System IPSS-R) MDS (koskee vain vaiheen 2a tutkimusta); oireenmukainen hoito, kuten hydroksikarbamidi, erytropoietiini ja/tai hematopoieettiset kasvutekijät, sallitaan 7 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta;

• Koehenkilön ECOG-pisteiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Äskettäin diagnosoitu AML, joka ei siedä standardiinduktiota

    • Äskettäin diagnosoitu keski- ja korkeariskinen MDS: ECOG-pisteet 0–2

• Koehenkilöillä on oltava riittävä maksan, munuaisten toiminta ja hyytymistoiminto. Laboratoriokokeiden on 7 päivää ennen ensimmäistä annosta täytettävä seuraavat vaatimukset:

  1. Maksan toiminta:

     • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN sallitaan 18–74-vuotiaille (vain äskettäin diagnosoiduille AML-potilaille, jotka eivät siedä tavanomaista induktiokemoterapiaa)
     • AST ja ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Munuaisten toiminta:

     -Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan (Liite 5); kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min on sallittu 18–74-vuotiaille (vain äskettäin diagnosoiduille AML-potilaille, jotka eivät siedä tavanomaista induktiokemoterapiaa)

  3. Koagulaatiotoiminto:

     • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Kaikki aiheet:

• Odotettu elossaoloaika ≥ 12 viikkoa;
• Valkosolujen määrä (WBC) ≤ 25 × 103/μl 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta (hydroksikarbamidi tai leukafereesi saa täyttää tämän kriteerin);
• Tutkittavien on oltava halukkaita toimittamaan saatavilla olevaa diagnostista näyttöä tai heille on suoritettava luuytimen aspiraatio ja biopsia ennen tutkimushoitoa, ja heidän on oltava valmiita luuytimen aspiraatioon ja biopsiaan tutkimushoidon saatuaan;
• Tutkittavien on annettava tietoinen suostumus ennen tutkimuksen aloittamista ja allekirjoitettava kirjallinen suostumus vapaaehtoisesti itsensä (tai laillisten edustajiensa) toimesta. Tutkittavien tai heidän laillisten edustajiensa tulee pystyä kommunikoimaan hyvin tutkijoiden kanssa ja suostumaan noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa ja suorittamaan tutkimus loppuun.

Poissulkemiskriteerit

Vaihe 1 kerta-annoksen eskalointi:

• Aiemmin saanut hoitoa muilla CD47:ään kohdistuvilla lääkehoidoilla;
• Aiemmin saanut CAR-T-soluhoitoa;
• Aiemmin hoidettu PD1- tai PDL1-vasta-aineella;
• jolle on aiemmin tehty allogeeninen kantasolusiirto tai aiotaan saada allogeeninen kantasolusiirto tutkimuksen aikana tai autologinen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
• Koehenkilöt ovat saaneet kemoterapiaa, immunoterapiaa, sädehoitoa, suurta leikkausta 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;

• Tutkittavien sydämen toiminta täyttää jonkin seuraavista kriteereistä:

  • Koehenkilöillä on mitä tahansa kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä, jotka vaativat kliinistä interventiota;
  • Koehenkilöillä on synnynnäinen QT-ajan pidentymäoireyhtymä tai QTc > 450 ms miehillä, QTc > 470 ms naisilla (QTc laskettu Friderician korjauskaavalla [Liite 6]) tai lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä tai torsades de pointes;
  • Koehenkilöillä on mitä tahansa kliinisesti merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus, aivoverisuonitapahtumat (tromboemboliset tai verenvuotoa aiheuttavat aivoverisuonitapahtumat, lukuun ottamatta ohimenevää iskeemistä kohtausta), New York Heart Association (HANY Heart Association) (Liite 7) ≥ Asteen 3 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 % 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista; Vaiheen 2a yhdistelmähoito
• Aiemmin hoidettu demetyloiduilla lääkkeillä tai sytotoksisilla lääkkeillä potilailla, joilla on MDS;
• Aiemmin saanut mitä tahansa kasvainten vastaista hoitoa AML:ään;
• AML, jolla on hyvä ennuste, mukaan lukien sytogeneettiset muutokset, kuten t (8;21), inv (16) tai t (16;16) tai t (15;17);
• Kohteilla tiedetään olevan allergia AZA:lle tai mannitolille;

• Tutkittavien sydämen toiminta täyttää jonkin seuraavista kriteereistä:

  • Koehenkilöillä on mitä tahansa kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä, jotka vaativat kliinistä interventiota;
  • Potilailla on synnynnäinen QT-ajan pitenemisoireyhtymä tai he käyttävät lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä tai torsades de pointes -oireita;
  • Koehenkilöillä on mitä tahansa kliinisesti merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus, aivoverisuonitapahtumat (tromboemboliset tai verenvuotoa aiheuttavat aivoverisuonitapahtumat, lukuun ottamatta ohimenevää iskeemistä hyökkäystä), New York Heart Association (HANY Heart Association) (Liite 7) ≥ Asteen 3 sydämen vajaatoiminta 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
• Koehenkilöille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;

Kaikki aiheet:

• Koehenkilöt ovat saaneet rokotuksen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta ja/tai suunniteltua rokotusta tutkimukseen osallistumisen jälkeen;
• Koehenkilöt ovat saaneet kliinisen lääketutkimuksen lääkehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai osallistuvat parhaillaan muihin interventiotutkimuksiin;
• Koehenkilöillä tiedetään olevan perinnöllisiä tai hankittuja verenvuotohäiriöitä;
• Koehenkilöillä on kohonnut verenpaine, jota ei voida hallita lääkehoidolla (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg levossa);
• Potilaat kärsivät sairaudesta, joka vaatii pitkäaikaista systeemisen steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen hoidon käyttöä. Kuitenkin henkilöt, jotka käyttävät fysiologisia korvausannoksia hydrokortisonia tai vastaavia annoksia vastaavia lääkkeitä (liite 8), eli enintään 20 mg hydrokortisonia (tai 5 mg prednisonia) aamulla ja enintään 10 mg hydrokortisonia (tai 2,5 mg prednisoni) yöllä, voidaan harkita ilmoittautumista;
• Koehenkilöillä tiedetään olevan keskushermoston (CNS) osallisuutta;
• Koehenkilöillä tiedetään olevan HIV-infektio (anti-HIV-positiivinen), aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen tai HBcAb-positiivinen ja HBV-DNA-PCR-positiivinen) tai aktiivinen hepatiitti C (anti-HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-PCR-positiivinen), tai kuppainfektio (anti-TP-testi positiivinen);
• Koehenkilöillä on ollut kiinteä elinsiirto;
• Tutkittavat aikovat saada muita kasvainten vastaisia ​​hoitoja, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kemoterapiaa, bioterapiaa, immunoterapiaa, hormonihoitoa ja perinteistä kiinalaista lääketiedettä osallistuessaan tutkimukseen;
• Koehenkilöillä on ollut autoimmuunisairaus tai aktiivinen autoimmuunisairaus;
• Koehenkilöillä on hallitsematon aktiivinen infektio;
• Koehenkilöillä on vakavia elektrolyyttihäiriöitä, joita ei voida korjata;
• Koehenkilöillä on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta kliinisesti parantuneita pahanlaatuisia kasvaimia (ei uusiutumista vähintään 5 vuoteen), parantunutta karsinoomaa in situ ja muuta ihosyöpää kuin pahanlaatuista melanoomaa;
• Koehenkilöillä on ollut psykotrooppisten päihteiden väärinkäyttöä eivätkä he pysty lopettamaan lopettamista tai heillä on mielenterveysongelmia tai heillä on muita sairauksia, jotka vakavasti vaarantavat potilaan turvallisuuden tai estävät tutkimuksen loppuunsaattamisen tutkijoiden harkinnan mukaan;
• Kohteet ovat naisia ​​raskauden tai imetyksen aikana tai naisia ​​ja miehiä, jotka suunnittelevat hedelmällisyyttä;
• Tutkijat katsovat, että potilailla on muita tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin ja häiritä heidän täysimääräistä osallistumistaan ​​tutkimukseen, mukaan lukien aiemmat tai olemassa olevat sairaudet tai lääketieteelliset tai laboratoriopoikkeavuudet, tai saattaa heidät suureen riskiin.
• MDS-potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista, on myös suljettava pois:
• Koehenkilöillä on korjaamaton seerumin foolihapon tai B12-vitamiinin puutos;
• MDS, joka on transformoitu aiemmin olemassa olevista myeloproliferatiivisista kasvaimista (MPN) tai MDS/MPN-tyypeistä, jotka ovat WHO 2016 -luokitusstandardin mukaisia, sisältävät kroonisen myelomonosyyttisen leukemian (CMML), epätyypillisen kroonisen myelooisen leukemian (aCML), juveniili myelomonosyyttisen leukemian (JMML) jne.