Studie k hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a předběžné účinnosti TJ011133 jako monoterapie a v kombinaci s azacitidinem (AZA) u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) nebo myelodysplastickým syndromem (MDS)

Kritéria pro zařazení

Fáze 1 eskalace jedné dávky:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 a ≤ 70 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu;

• U studovaného onemocnění lze zařazení zvážit, pokud je splněna jedna z následujících podmínek:

  1. Subjekty musí mít patologicky diagnostikovanou akutní myeloidní leukémii (AML) podle klasifikačních kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie; jde o recidivující nebo refrakterní onemocnění bez jiné dostupné vhodné konvenční léčby;
  2. Jedinci se středním a vysokým rizikem relapsu/refrakterního MDS (IPSS-R skóre >3,5), kteří jsou patologicky potvrzeni a splňují diagnostická kritéria Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016 nebo kteří nejsou schopni tolerovat léčbu demetylačními léky nebo jinými léky (např. jaterní a/nebo renální toxicita 3. nebo vyššího stupně související s léčbou vedoucí k trvalému vysazení během léčby) a zkoušející usoudí, že neexistuje žádná jiná vhodná léčba;
• U pacientů s MDS je při screeningu vyžadováno procento blastů < 20 % v nátěru aspirace kostní dřeně nebo v patologii biopsie kostní dřeně;
• skóre ECOG 0-2;
• Subjekty se zotavily z toxicity předchozí anti-AML/MDS léčby (podle NCI CTC AE 5,0 ≤ stupeň 1, kromě alopecie);

• Subjekty musí mít adekvátní jaterní, renální a koagulační funkci. Laboratorní testy během 7 dnů před první dávkou by měly splňovat následující požadavky:

  1. Funkce jater:

     • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
     • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Funkce ledvin:

     -Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice (Příloha 5).

  3. Koagulační funkce:

     • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Subjekty pro kombinovanou terapii fáze 2a:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu;
• U studovaného onemocnění lze o zařazení uvažovat pouze tehdy, jsou-li splněny následující podmínky:

Nově diagnostikovaná AML s intolerancí na standardní indukční chemoterapii/středně a vysoce rizikové (International Prognostic Scoring System IPSS-R) MDS (platí pouze pro studii fáze 2a); symptomatická léčba, jako je hydroxykarbamid, erytropoetin a/nebo hematopoetické růstové faktory, jsou povoleny do 7 dnů od první dávky;

• Skóre ECOG subjektu musí splňovat následující kritéria:

  • Nově diagnostikovaná AML s intolerancí na standardní indukci

    • Nově diagnostikovaný MDS se středním a vysokým rizikem: ECOG skóre 0 - 2

• Subjekty musí mít adekvátní jaterní, renální a koagulační funkci. Laboratorní testy během 7 dnů před první dávkou by měly splňovat následující požadavky:

  1. Funkce jater:

     • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); celkový bilirubin ≤ 3 × ULN je povolen pro subjekty ve věku 18 - 74 let (pouze pro nově diagnostikované subjekty s AML, které netolerují standardní indukční chemoterapii)
     • AST a ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Funkce ledvin:

     -Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle rovnice Cockcroft-Gault (Příloha 5); clearance kreatininu ≥ 30 ml/min je povolena pro subjekty ve věku 18 - 74 let (pouze u nově diagnostikovaných subjektů s AML, kteří netolerují standardní indukční chemoterapii)

  3. Koagulační funkce:

     • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Všechny předměty:

• Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
• Počet bílých krvinek (WBC) ≤ 25 × 103/μl během 7 dnů před první dávkou (hydroxykarbamid nebo leukaferéza mohou toto kritérium splnit);
• Subjekty musí být ochotny poskytnout dostupné diagnostické důkazy nebo podstoupit aspiraci kostní dřeně a biopsii před studijní léčbou a musí být ochotny podstoupit aspiraci kostní dřeně a biopsii po obdržení studijní léčby;
• Subjekty musí dát informovaný souhlas před zahájením studie a dobrovolně podepsat písemný souhlas samy (nebo jejich zákonnými zástupci). Subjekty nebo jejich zákonní zástupci by měli být schopni dobře komunikovat s výzkumnými pracovníky a souhlasit s dodržováním protokolu studie a dokončením studie.

Kritéria vyloučení

Fáze 1 eskalace jedné dávky:

• dříve léčená jinými lékovými terapiemi zaměřenými na CD47;
• dříve podstoupila terapii CAR-T buňkami;
• dříve léčená protilátkou PD1 nebo PDL1;
• dříve obdrželi nebo plánovali podstoupit alogenní transplantaci kmenových buněk během studie nebo autologní transplantaci kmenových buněk během 3 měsíců před první dávkou studovaného léčiva;
• Subjekty podstoupily chemoterapii, imunoterapii, radioterapii, velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou;

• Srdeční funkce subjektů splňuje kterékoli z následujících kritérií:

  • Subjekty mají jakýkoli druh klinicky významných abnormalit rytmu nebo abnormalit vedení, které vyžadují klinický zásah;
  • Subjekty mají vrozený syndrom prodloužení QT nebo QTc > 450 ms u mužů, QTc > 470 ms u žen (QTc vypočtené pomocí Fridericiova korekčního vzorce [Příloha 6]) nebo užívající léky, které mohou způsobit prodloužení QT nebo torsades de pointes;
  • Subjekty mají jakýkoli druh klinicky významných kardiovaskulárních onemocnění, včetně akutního infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární tepny nebo bypassu periferní tepny, cerebrovaskulárních příhod (tromboembolické nebo hemoragické cerebrovaskulární příhody, s výjimkou přechodného ischemického záchvatu), New York Heart Association (NYHA) (Příloha 7) ≥ městnavé srdeční selhání 3. stupně nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % během 3 měsíců před zařazením; Kombinovaná terapie fáze 2a
• Dříve dostávali léčbu demetylovanými léky nebo cytotoxickými léky u pacientů s MDS;
• dříve podstoupil jakoukoli protinádorovou léčbu AML;
• AML s dobrou prognózou, včetně cytogenetických změn, jako je t (8;21), inv (16) nebo t (16;16) nebo t (15;17);
• Je známo, že subjekty mají alergii na AZA nebo mannitol;

• Srdeční funkce subjektů splňuje kterékoli z následujících kritérií:

  • Subjekty mají jakýkoli druh klinicky významných abnormalit rytmu nebo abnormalit vedení, které vyžadují klinický zásah;
  • Subjekty mají vrozený syndrom prodloužení QT nebo užívající léky, které mohou způsobit prodloužení QT nebo torsades de pointes;
  • Subjekty mají jakýkoli druh klinicky významných kardiovaskulárních onemocnění, včetně akutního infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární tepny nebo bypassu periferní tepny, cerebrovaskulárních příhod (tromboembolické nebo hemoragické cerebrovaskulární příhody, s výjimkou přechodného ischemického záchvatu), New York Heart Association (NYHA) (Příloha 7) ≥ městnavé srdeční selhání 3. stupně během 3 měsíců před zařazením;
• Subjekty podstoupily velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou;

Všechny předměty:

• Subjekty byly očkovány během 4 týdnů před první dávkou a/nebo plánovanou vakcinací po účasti ve studii;
• Subjekty podstoupily klinickou studii léčivou léčbu během 4 týdnů před první dávkou nebo se v současné době účastní jiných intervenčních klinických studií;
• Je známo, že subjekty mají dědičné nebo získané hemoragické poruchy;
• Subjekty mají hypertenzi nekontrolovatelnou medikamentózní terapií (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg v klidu);
• Subjekty trpí onemocněním, které vyžaduje dlouhodobé užívání systémové steroidní terapie nebo jiné imunosupresivní terapie. Nicméně subjekty, které užívají fyziologické náhradní dávky hydrokortizonu nebo léky v ekvivalentních dávkách (příloha 8), tj. až 20 mg hydrokortizonu (nebo 5 mg prednisonu) ráno a až 10 mg hydrokortizonu (nebo 2,5 mg prednison) v noci, lze zvážit registraci;
• Je známo, že subjekty mají postižení centrálního nervového systému (CNS);
• Je známo, že subjekty mají HIV infekci (anti-HIV pozitivní), aktivní hepatitidu B (HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a HBV-DNA PCR pozitivní) nebo aktivní hepatitidu C (pozitivní anti-HCV protilátky a HCV-RNA PCR pozitivní), nebo infekce syfilisem (pozitivní anti-TP test);
• Subjekty mají v anamnéze transplantaci pevných orgánů;
• Subjekty plánují během účasti ve studii podstoupit další protinádorové terapie, včetně, ale bez omezení, chemoterapie, bioterapie, imunoterapie, hormonální terapie a tradiční čínské medicíny;
• Subjekty mají v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo aktivní autoimunitní onemocnění;
• Subjekty mají nekontrolovanou aktivní infekci;
• Subjekty mají vážné poruchy elektrolytů, které nelze napravit;
• Subjekty mají v anamnéze jiné malignity, s výjimkou klinicky vyléčených malignit (bez relapsu po dobu alespoň 5 let), vyléčeného karcinomu in situ a rakoviny kůže jiné než maligní melanom;
• Subjekty mají v anamnéze zneužívání psychotropních látek a nejsou schopny přestat nebo mají duševní poruchy nebo mají souběžná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost pacientů nebo brání dokončení studie podle uvážení výzkumníků;
• Subjekty jsou ženy během těhotenství nebo kojení nebo ženy a muži s plánováním plodnosti;
• Vyšetřovatelé se domnívají, že pacienti mají další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie a narušit jejich plnou účast ve studii, včetně předchozích nebo stávajících zdravotních stavů nebo lékařských nebo laboratorních abnormalit, nebo je vystavit vysokému riziku.
• Subjekty s MDS, které splňují některou z následujících podmínek, musí být také vyloučeny:
• Subjekty mají nekorigovaný nedostatek kyseliny listové v séru nebo nedostatek vitamínu B12;
• MDS transformované z dříve existujících myeloproliferativních nádorů (MPN) nebo typů MDS/MPN vyhovujících klasifikačnímu standardu WHO 2016 zahrnují chronickou myelomonocytickou leukémii (CMML), atypickou chronickou myeloidní leukémii (aCML), juvenilní myelomonocytární leukémii (JMML) atd.