Uno studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia preliminare di TJ011133 come monoterapia e in combinazione con azacitidina (AZA) in pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) o sindrome mielodisplastica (MDS)

Criterio di inclusione

Escalation della dose singola di fase 1:

• Maschio o femmina, di età ≥ 18 e ≤ 70 anni al momento della firma del modulo di consenso informato;

• Per la malattia in studio, l'arruolamento può essere preso in considerazione se è soddisfatta una delle seguenti condizioni:

  1. I soggetti devono essere con diagnosi patologica di leucemia mieloide acuta (AML) secondo i criteri di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2016, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta; è una malattia ricorrente o refrattaria senza altri trattamenti convenzionali appropriati disponibili;
  2. Soggetti con MDS recidivante/refrattaria a rischio intermedio e alto (punteggio IPSS-R > 3,5) che sono patologicamente confermati e soddisfano i criteri diagnostici dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2016 o che non sono in grado di tollerare il trattamento con farmaci demetilanti o altri farmaci (ad es. tossicità epatiche e/o renali correlate al farmaco di Grado 3 o superiore insorte durante il trattamento che portano all'interruzione permanente del trattamento) e lo sperimentatore ritiene che non vi sia altro trattamento appropriato;
• Per i pazienti con MDS, è richiesta una percentuale di blasti < 20% nello striscio di aspirazione del midollo osseo o nella patologia della biopsia del midollo osseo allo screening;
• Punteggio ECOG 0-2;
• I soggetti sono stati guariti dalla tossicità di precedenti trattamenti anti-AML/MDS (secondo NCI CTC AE 5.0 ≤ Grado 1, eccetto alopecia);

• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, renale e della coagulazione. I test di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose devono soddisfare i seguenti requisiti:

  1. Funzionalità epatica:

     • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN);
     • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN.

  2. Funzione renale:

     -Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 50 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault (Appendice 5).

  3. Funzione di coagulazione:

     • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Soggetti per la terapia di combinazione di fase 2a:

• Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato;
• Per la malattia in studio, l'arruolamento può essere considerato solo se sono soddisfatte le seguenti condizioni:

LMA di nuova diagnosi con intolleranza alla chemioterapia di induzione standard/MDS a rischio intermedio e alto (International Prognostic Scoring System IPSS-R) (applicabile solo per lo studio di fase 2a); il trattamento sintomatico come idrossicarbamide, eritropoietina e/o fattori di crescita ematopoietici è consentito entro 7 giorni dalla prima dose;

• Il punteggio ECOG del soggetto deve soddisfare i seguenti criteri:

  • AML di nuova diagnosi con intolleranza all'induzione standard

    • MDS a rischio intermedio e alto di nuova diagnosi: punteggio ECOG 0 - 2

• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, renale e della coagulazione. I test di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose devono soddisfare i seguenti requisiti:

  1. Funzionalità epatica:

     • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); la bilirubina totale ≤ 3 × ULN è consentita per soggetti di età compresa tra 18 e 74 anni (solo per soggetti con LMA di nuova diagnosi intolleranti alla chemioterapia di induzione standard)
     • AST e ALT ≤ 3 × ULN.

  2. Funzione renale:

     - Clearance stimata della creatinina ≥ 50 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault (Appendice 5); la clearance della creatinina ≥ 30 mL/min è consentita per soggetti di età compresa tra 18 e 74 anni (solo per soggetti con LMA di nuova diagnosi che sono intolleranti alla chemioterapia di induzione standard)

  3. Funzione di coagulazione:

     • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
     • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

Tutti gli argomenti:

• Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane;
• Conta dei globuli bianchi (WBC) ≤ 25 × 103/μL entro 7 giorni prima della prima dose (l'idrossicarbamide o la leucaferesi possono soddisfare questo criterio);
• - I soggetti devono essere disposti a fornire prove diagnostiche disponibili o sottoporsi ad aspirazione e biopsia del midollo osseo prima del trattamento in studio e devono essere disposti a sottoporsi ad aspirazione e biopsia del midollo osseo dopo aver ricevuto il trattamento in studio;
• I soggetti devono dare il consenso informato prima di iniziare lo studio e firmare il consenso scritto volontariamente da soli (o dai loro rappresentanti legali). I soggetti oi loro rappresentanti legali dovrebbero essere in grado di comunicare bene con i ricercatori e accettare di aderire al protocollo dello studio e completare lo studio.

Criteri di esclusione

Escalation della dose singola di fase 1:

• Ricevuto in precedenza un trattamento con altre terapie farmacologiche mirate al CD47;
• Precedentemente ricevuto terapia cellulare CAR-T;
• Ricevuto in precedenza un trattamento con anticorpi PD1 o PDL1;
• Precedentemente ricevuto o programmato per ricevere trapianto di cellule staminali allogeniche durante lo studio o trapianto autologo di cellule staminali entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio;
• I soggetti hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose;

• La funzione cardiaca dei soggetti soddisfa uno dei seguenti criteri:

  • I soggetti hanno qualsiasi tipo di anomalia del ritmo clinicamente significativa o anormalità della conduzione che richiedono un intervento clinico;
  • Soggetti con sindrome da prolungamento QT congenita o QTc > 450 msec negli uomini, QTc > 470 msec nelle donne (QTc calcolato utilizzando la formula di correzione di Fridericia [Appendice 6]), o che assumono farmaci che possono causare prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta;
  • Soggetti con qualsiasi tipo di malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusi infarto miocardico acuto, angina instabile, intervento chirurgico di bypass dell'arteria coronarica o intervento chirurgico di bypass dell'arteria periferica, eventi cerebrovascolari (eventi cerebrovascolari tromboembolici o emorragici, escluso attacco ischemico transitorio), New York Heart Association (NYHA) (Appendice 7) ≥ Insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% entro 3 mesi prima dell'arruolamento; Terapia di combinazione di fase 2a
• Precedentemente ricevuto un trattamento con farmaci demetilati o farmaci citotossici in pazienti con MDS;
• Precedentemente ricevuto qualsiasi terapia antitumorale per AML;
• AML con una buona prognosi, comprese le alterazioni citogenetiche, come t (8;21), inv (16) o t (16;16) o t (15;17);
• I soggetti sono notoriamente allergici all'AZA o al mannitolo;

• La funzione cardiaca dei soggetti soddisfa uno dei seguenti criteri:

  • I soggetti hanno qualsiasi tipo di anomalia del ritmo clinicamente significativa o anormalità della conduzione che richiedono un intervento clinico;
  • Soggetti con sindrome da prolungamento QT congenito o assunzione di farmaci che possono causare prolungamento QT o torsioni di punta;
  • Soggetti con qualsiasi tipo di malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusi infarto miocardico acuto, angina instabile, intervento chirurgico di bypass dell'arteria coronarica o intervento chirurgico di bypass dell'arteria periferica, eventi cerebrovascolari (eventi cerebrovascolari tromboembolici o emorragici, escluso attacco ischemico transitorio), New York Heart Association (NYHA) (Appendice 7) ≥ Insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
• I soggetti sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose;

Tutti gli argomenti:

• I soggetti hanno ricevuto la vaccinazione nelle 4 settimane precedenti la prima dose e/o la vaccinazione pianificata dopo aver partecipato allo studio;
• - Soggetti che hanno ricevuto un trattamento farmacologico da sperimentazione clinica entro 4 settimane prima della prima dose o che stanno attualmente partecipando ad altri studi clinici interventistici;
• I soggetti sono noti per avere disturbi emorragici ereditari o acquisiti;
• I soggetti hanno ipertensione non controllabile con la terapia farmacologica (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg a riposo);
• I soggetti soffrono di una malattia che richiede l'uso a lungo termine di una terapia steroidea sistemica o altra terapia immunosoppressiva. Tuttavia, i soggetti che utilizzano dosi fisiologiche sostitutive di idrocortisone o farmaci di dosi equivalenti (Appendice 8), cioè fino a 20 mg di idrocortisone (o 5 mg di prednisone) al mattino e fino a 10 mg di idrocortisone (o 2,5 mg di prednisone) di notte, può essere preso in considerazione per l'arruolamento;
• È noto che i soggetti hanno un coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC);
• Soggetti con infezione da HIV (anti-HIV positivi), epatite B attiva (HBsAg positivi o HBcAb positivi e HBV-DNA PCR positivi) o epatite C attiva (anticorpo anti-HCV positivi e HCV-RNA PCR positivi), o infezione da sifilide (test anti-TP positivo);
• I soggetti hanno una storia di trapianto di organi solidi;
• I soggetti intendono ricevere altre terapie antitumorali, incluse ma non limitate a chemioterapia, bioterapia, immunoterapia, terapia ormonale e medicina tradizionale cinese, durante la partecipazione allo studio;
• I soggetti hanno una storia di malattia autoimmune o malattia autoimmune attiva;
• I soggetti hanno un'infezione attiva incontrollata;
• I soggetti hanno gravi disturbi elettrolitici che non possono essere corretti;
• - I soggetti hanno una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di tumori maligni clinicamente curati (nessuna recidiva da almeno 5 anni), carcinoma in situ curato e cancro della pelle diverso dal melanoma maligno;
• - I soggetti hanno una storia di abuso di droghe psicotrope e non sono in grado di smettere o hanno disturbi mentali o hanno malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza dei pazienti o ostacolano il completamento dello studio a discrezione dei ricercatori;
• I soggetti sono donne durante la gravidanza o l'allattamento, o donne e uomini con pianificazione della fertilità;
• I ricercatori ritengono che i pazienti abbiano altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio e interferire con la loro piena partecipazione allo studio, comprese condizioni di salute precedenti o esistenti o anomalie mediche o di laboratorio, o metterli ad alto rischio.
• Devono essere esclusi anche i soggetti con MDS che soddisfano una delle seguenti condizioni:
• I soggetti hanno carenza di acido folico sierico non corretta o carenza di vitamina B12;
• Le MDS trasformate da tumori mieloproliferativi (MPN) o tipi MDS/MPN precedentemente esistenti conformi allo standard di classificazione dell'OMS 2016 includono la leucemia mielomonocitica cronica (CMML), la leucemia mieloide cronica atipica (aCML), la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML), ecc.