急性骨髄性白血病（AML）または骨髄異形成症候群（MDS）の患者における単剤療法およびアザシチジン（AZA）との併用療法としてのTJ011133の安全性と忍容性、薬物動態、薬力学および予備的有効性を評価するための研究

包含基準

フェーズ 1 の単回用量漸増:

• -インフォームドコンセントフォームに署名した時点で18歳以上70歳以下の男性または女性;

• 研究中の疾患について、以下のいずれかが満たされている場合、登録が考慮される場合があります。

  1. -被験者は、急性前骨髄球性白血病を除いて、世界保健機関（WHO）2016分類基準に従って急性骨髄性白血病（AML）と病理学的に診断されている必要があります。他の利用可能な適切な従来の治療法がない再発性または難治性疾患である;
  2. -中リスクおよび高リスクの再発/難治性MDS（IPSS-Rスコア> 3.5）で、病理学的に確認され、世界保健機関（WHO）2016の診断基準を満たす、または脱メチル化薬またはその他の治療に耐えられない被験者薬物（例えば、治療中に出現したグレード3以上の薬物関連の肝および/または腎毒性が治療中の永久離脱につながる）、および治験責任医師が他に適切な治療法がないと判断した;
• MDS 患者の場合、スクリーニング時の骨髄吸引塗抹標本または骨髄生検の病理学では、芽球の割合が 20% 未満である必要があります。
• ECOG スコア 0 ～ 2。
• -被験者は以前の抗AML / MDS治療の毒性から回復しました（NCI CTC AE 5.0 ≤ Grade 1によると、脱毛症を除く）;

• -被験者は十分な肝機能、腎機能、および凝固機能を備えている必要があります。 最初の投与前 7 日以内の臨床検査は、次の要件を満たす必要があります。

  1. 肝機能：

     • -血清総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）;
     • -ASTおよびALT≤2.5×ULN。

  2. 腎機能:

     -血清クレアチニン≤1.5×ULNまたはCockcroft-Gault式による推定クレアチニンクリアランス≥50 mL / min（付録5）。

  3. 凝固機能:

     • -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN;
     • -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。

第2a相併用療法の被験者：

• -インフォームドコンセントフォームに署名した時点で18歳以上の男性または女性;
• 研究中の疾患については、以下の条件が満たされている場合にのみ、登録が考慮されます。

-標準的な導入化学療法/中リスクおよび高リスク（国際予後スコアリングシステムIPSS-R）MDS（フェーズ2a研究にのみ適用）に対する不耐性を伴う新たに診断されたAML。ヒドロキシカルバミド、エリスロポエチン、および/または造血成長因子などの対症療法は、最初の投与から7日以内に許可されます。

• 被験者の ECOG スコアは、次の基準を満たす必要があります。

  • -標準的な誘導に対する不耐性を伴う新たに診断されたAML

    • 新たに診断された中リスクおよび高リスク MDS: ECOG スコア 0 ～ 2

• -被験者は十分な肝機能、腎機能、および凝固機能を備えている必要があります。 最初の投与前 7 日以内の臨床検査は、次の要件を満たす必要があります。

  1. 肝機能：

     • -血清総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）; -総ビリルビン≤3×ULNは、18〜74歳の被験者に許可されます（標準的な導入化学療法に耐えられない、新たに診断されたAML被験者のみ）
     • -ASTおよびALT≤3×ULN。

  2. 腎機能:

     -Cockcroft-Gault式による推定クレアチニンクリアランス≧50mL/分（付録5）;クレアチニンクリアランス≧30mL/分は、18～74歳の被験者に許可されます（標準的な導入化学療法に耐えられない、新たに診断されたAML被験者のみ）

  3. 凝固機能:

     • -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN;
     • -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。

すべての科目:

• 12週間以上の生存期待;
• -最初の投与前7日以内の白血球数（WBC）≤25×103 /μL（ヒドロキシカルバミドまたは白血球除去療法はこの基準を満たすことが許可されています）;
• 被験者は、利用可能な診断的証拠を提供するか、研究治療の前に骨髄吸引と生検を受けることをいとわない必要があり、研究治療を受けた後に骨髄吸引と生検を受けることをいとわない必要があります。
• 被験者は、研究を開始する前にインフォームド コンセントを与え、本人 (またはその法定代理人) が自発的に書面による同意に署名する必要があります。 被験者またはその法定代理人は、治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、治験プロトコルを遵守して治験を完了することに同意できる必要があります。

除外基準

フェーズ 1 の単回用量漸増:

• 以前にCD47を標的とする他​​の薬物療法による治療を受けた;
• 以前にCAR-T細胞療法を受けた;
• 以前にPD1またはPDL1抗体による治療を受けた;
• -以前に受けた、または受けることを計画している 研究中に同種幹細胞移植、または自家幹細胞移植 治験薬の最初の投与前の3か月以内;
• 被験者は、最初の投与前4週間以内に化学療法、免疫療法、放射線療法、大手術を受けました。

• -被験者の心機能は、次の基準のいずれかを満たしています。

  • -被験者には、臨床的介入を必要とするあらゆる種類の臨床的に重要なリズム異常または伝導異常があります。
  • 被験者は、先天性QT延長症候群またはQTcが男性で> 450ミリ秒、女性でQTcが> 470ミリ秒（フリデリシアの補正式[付録6]を使用して計算されたQTc）、またはQT延長またはtorsades de pointesを引き起こす可能性のある薬を服用しています。
  • -被験者は、急性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス手術または末梢動脈バイパス手術、脳血管イベント（一過性脳虚血発作を除く血栓塞栓性または出血性脳血管イベント）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）を含む、あらゆる種類の臨床的に重要な心血管疾患を有する(付録 7) ≥ グレード 3 のうっ血性心不全、または左心室駆出率 (LVEF) < 40% 登録前の 3 か月以内;フェーズ 2a 併用療法
• -以前にMDS患者で脱メチル化薬または細胞毒性薬による治療を受けました;
• -以前にAMLの抗腫瘍療法を受けました;
• t（8;21）、inv（16）またはt（16;16）またはt（15;17）などの細胞遺伝学的変化を含む予後良好なAML;
• 被験者はAZAまたはマンニトールにアレルギーがあることが知られています。

• -被験者の心機能は、次の基準のいずれかを満たしています。

  • -被験者には、臨床的介入を必要とするあらゆる種類の臨床的に重要なリズム異常または伝導異常があります。
  • -被験者は先天性QT延長症候群を患っているか、QT延長またはtorsades de pointesを引き起こす可能性のある薬物を服用しています。
  • -被験者は、急性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス手術または末梢動脈バイパス手術、脳血管イベント（一過性脳虚血発作を除く血栓塞栓性または出血性脳血管イベント）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）を含む、あらゆる種類の臨床的に重要な心血管疾患を有する(付録 7) ≥ 登録前 3 か月以内にグレード 3 のうっ血性心不全;
• 被験者は、最初の投与前の4週間以内に大手術を受けました。

すべての科目:

• -被験者は、最初の投与前の4週間以内にワクチン接種を受けている、および/または研究に参加した後の計画されたワクチン接種;
• -被験者は、最初の投与前の4週間以内に臨床試験の薬物治療を受けているか、現在他の介入臨床試験に参加しています。
• 被験者は遺伝性または後天性出血性疾患を有することが知られています。
• -被験者は薬物療法で制御できない高血圧を持っています（収縮期血圧≥140 mmHg、または安静時の拡張期血圧≥90 mmHg）;
• -被験者は、全身ステロイド療法または他の免疫抑制療法の長期使用を必要とする疾患に苦しんでいます。 ただし、ヒドロコルチゾンまたは同等の用量の薬物（付録 8）の生理学的補充用量、すなわち朝に最大 20 mg のヒドロコルチゾン（またはプレドニゾン 5 mg）および最大 10 mg のヒドロコルチゾン（または 2.5 mg）を使用する被験者。プレドニゾン）夜間、登録を検討する場合があります。
• 被験者は中枢神経系 (CNS) に関与していることが知られています。
• -被験者は、HIV感染（抗HIV陽性）、活動性B型肝炎（HBsAg陽性、またはHBcAb陽性およびHBV-DNA PCR陽性）、または活動性C型肝炎（抗HCV抗体陽性およびHCV-RNA PCR陽性）、または梅毒感染（抗TP検査陽性）;
• 被験者には固形臓器移植の既往があります。
• 被験者は、研究に参加している間、化学療法、生物療法、免疫療法、ホルモン療法、伝統的な中国医学を含むがこれらに限定されない他の抗腫瘍療法を受ける予定です。
• 被験者は、自己免疫疾患または活動性自己免疫疾患の病歴があります。
• 被験者は制御不能な活動性感染症を患っています。
• 被験者は、矯正できない重度の電解質障害を持っています。
• 被験者は、臨床的に治癒した悪性腫瘍（少なくとも5年間再発なし）、治癒した上皮内癌、および悪性黒色腫以外の皮膚癌を除いて、他の悪性腫瘍の病歴を持っています。
• 被験者は向精神薬乱用の病歴があり、禁煙できない、精神障害がある、または研究者の裁量で患者の安全を深刻に危険にさらす、または研究の完了を妨げる付随する疾患を持っている;
• 被験者は、妊娠中または授乳中の女性、または妊孕性を計画している女性と男性です。
• 研究者は、患者が研究の結果に影響を与え、研究への完全な参加を妨げる可能性のある他の要因を持っていると考えています.
• 次のいずれかを満たす MDS の被験者も除外する必要があります。
• 被験者は未修正の血清葉酸欠乏症またはビタミンB12欠乏症を持っています;
• 既存の骨髄増殖性腫瘍 (MPN) から変換された MDS または WHO 2016 分類基準に準拠した MDS/MPN タイプには、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、非定型慢性骨髄性白血病 (aCML)、若年性骨髄単球性白血病 (JMML) などが含まれます。