Une étude sur la bérubicine chez des sujets adultes atteints de glioblastome multiforme récurrent

Les patients seront éligibles pour l'étude s'ils répondent à tous les critères d'inclusion suivants et à aucun des critères d'exclusion.

Critère d'intégration

1. Consentement éclairé écrit du patient ou de son représentant légalement autorisé (LAR) avant toute procédure liée à l'étude, et désireux et capable de se conformer au protocole et conscient de la nature expérimentale de cette étude.
2. Au moins 18 ans.
3. Score KPS ≥ 60
4. Un diagnostic confirmé de GBM doit être basé sur un examen local du tissu tumoral de la biopsie initiale, de la chirurgie ou de la résection. Un rapport de pathologie officiel confirmant le GBM est acceptable. Il n'est pas obligatoire d'envoyer les lames à un réviseur central.

5. GBM récurrent ou progressif tel qu'évalué par un examen central en appliquant les critères RANO sur les IRM de contraste de l'IRM de référence/dépistage obtenue jusqu'à six semaines avant le C1D1 et une analyse historique prise avant l'analyse de référence/dépistage qui répond à au moins 1 des éléments suivants Critères:

   1. Dans le cas d'une maladie mesurable, la progression sera documentée par une augmentation ≥ 25 % de la somme des produits de diamètre perpendiculaire (SPDP) des lésions mesurables améliorant le contraste (cibles) ou de toute nouvelle lésion mesurable.
   2. Si les SPDP ne peuvent pas être estimés de manière fiable en raison de la visibilité complexe, de la forme et du schéma d'amélioration du contraste de la lésion, le volume de toutes les lésions mesurables et non mesurables peut être utilisé à la place, en appliquant le même seuil (augmentation ≥ 25 %) pour confirmer la progression de la maladie .
   3. Dans le cas de lésions non mesurables dans l'analyse historique, toute transformation en lésions mesurables (≥ 10 mm dans les deux diamètres perpendiculaires maximaux) dans l'analyse de base/dépistage sera la preuve d'une progression.
   4. S'il n'y a que des lésions non mesurables (non ciblées) dans l'analyse de référence/de dépistage, des lésions/sites supplémentaires seront considérés comme des preuves de progression sur la base de l'analyse historique. Les patients avec un nouvel ensemencement de liquide céphalo-rachidien (LCR) ne seront pas considérés comme éligibles.
   5. Si les analyses historiques ne sont pas disponibles, un rapport de radiologie d'une analyse prise avant l'analyse de référence/dépistage documentant les SPDP d'une analyse précédente de la maladie rehaussée ou de son volume peut être utilisé par l'examinateur central pour évaluer l'éligibilité s'il démontre les normes de qualité et directives d'acquisition requises.
   6. Si l'analyse obtenue pendant la norme de soins (avant le début du dépistage clinique formel et l'inscription des patients) est utilisée comme analyse de référence/de dépistage et n'est pas entièrement conforme aux normes de qualité du lecteur central et aux directives d'acquisition (c'est-à-dire, artefacts ou séquences manquantes) , cela peut être utilisé à des fins d'inclusion si le lecteur central dans la discussion avec le promoteur et le PI convient qu'il fournit des preuves basées sur les pratiques cliniques standard de récidive ou de progression.
   7. Les patients à la première progression qui sont traités par résection ou biopsie pour confirmer la progression n'ont pas besoin d'une maladie mesurable lors de leur examen de dépistage postopératoire comme examen de référence/de dépistage. Ces patients doivent être médicalement stables après la procédure telle qu'évaluée par le PI et avoir l'analyse de base/de dépistage disponible 7 jours avant le début du traitement.
6. La tumeur est localisée supratentoriellement sans métastases leptoméningées (locales ou à distance), rachidiennes ou LCR, et sans envahissement ventriculaire (documentation explicite de l'évolution de la maladie qui serait problématique pour évaluer l'efficacité de ce médicament).
7. Le statut de méthylation de la O[6] méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) doit être disponible ; les résultats des méthodes couramment utilisées pour les tests de méthylation MGMT (par exemple, la réaction en chaîne par polymérase spécifique à la méthylation ou la réaction en chaîne par polymérase quantitative) sont acceptables.
8. Pas plus d'une ligne de traitement antérieure (p. ex., une intervention chirurgicale suivie d'une radiothérapie avec chimiothérapie concomitante, suivie d'une chimiothérapie adjuvante est considérée comme une seule ligne de traitement). De plus, le traitement avec des champs de traitement des tumeurs (TTFields ; Optune) est acceptable s'il est administré en tant que traitement de première ligne avant la progression ou la récurrence de la maladie.
9. Une deuxième chirurgie de réduction volumineuse, une radiothérapie supplémentaire ou une chirurgie au couteau gamma pendant le traitement de première ligne ou après la progression, et pour laquelle l'investigateur ne suspecte pas de pseudo-progression est acceptable, tant qu'aucune chimiothérapie ou immunothérapie n'a été fournie.

10. Récupération de la toxicité / des effets secondaires de tous les traitements antérieurs jusqu'au grade 1 ou moins, sous réserve de la discrétion de l'investigateur, à l'exception de l'alopécie ; les intervalles de temps suivants des traitements précédents sont requis pour être éligible :

    1. 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie (pour réduire le risque de pseudo-progression), à moins que la progression ne soit confirmée par une biopsie
    2. 4 semaines à compter de la fin de toute chimiothérapie antérieure
    3. 2 semaines après la biopsie de la tumeur si la plaie est complètement cicatrisée
    4. 4 semaines à compter de toute intervention chirurgicale majeure (chirurgie de réduction maximale, résection totale brute ou résection partielle), chirurgie au couteau gamma ou blessure traumatique importante. Toutes les incisions ou plaies chirurgicales doivent être complètement cicatrisées
11. Une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes (ou aucune) pour l'œdème cérébral pendant au moins 5 jours avant l'IRM initiale et l'inscription à l'étude pour documenter la progression de la maladie de sorte que les modifications de l'IRM ne soient pas liées à l'utilisation de corticostéroïdes.

12. Éligible pour la chimiothérapie sur la base d'une fonction adéquate de la moelle osseuse et de la fonction des organes dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude, tel que défini par les directives de laboratoire suivantes, à la discrétion de l'investigateur :

    1. Fonction hématopoïétique : nombre total de globules blancs (GB) ≥3 × 103/µL, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10³/µL, nombre de plaquettes ≥75 × 10³/µL, hémoglobine ≥10 g/dL
    2. Fonction hépatique : bilirubine ≤1,5 ​​× × la limite supérieure de la normale (LSN) (à l'exclusion du syndrome de Gilbert, pour lequel la bilirubine doit être ≤4 × LSN) ; aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)
    3. Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la LSN, clairance de la créatinine estimée ≥ 60 mL/min, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault35
    4. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN

13. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une méthode de contraception hautement efficace commençant au moins 28 jours avant le début du traitement jusqu'à au moins 6,25 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients masculins de l'étude et leurs partenaires sexuelles féminines en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 3,5 mois (pas moins de 104 jours) après la dernière dose du médicament à l'étude.

    1. Une femme en âge de procréer est définie comme une femme qui n'est pas définitivement stérilisée ou ménopausée. La postménopause est définie comme 12 mois sans menstruation sans cause médicale alternative.
    2. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage.
    3. Une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement, comme les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins (DIU) , abstinence sexuelle ou partenaire vasectomisé. Pour les patients utilisant une méthode contraceptive hormonale, les informations concernant tous les médicaments administrés au patient et leurs effets potentiels sur le contraceptif doivent être fournies.
14. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes doivent être sans maladie depuis ≥ 5 ans. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement ou carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie ; ou le cancer de la prostate ainsi que les tumeurs bénignes qui n'interféreront pas avec le plan de traitement au moment du dépistage sont autorisés.

Critère d'exclusion

1. Incapable ou ne voulant pas se conformer aux règles du protocole.
2. Toute chimiothérapie supplémentaire (y compris, mais sans s'y limiter, le TMZ ou l'immunothérapie) pour un GBM récurrent ou progressif après un traitement de première ligne.
3. Traitement antérieur par bevacizumab.
4. Traitement préalable à la lomustine.
5. Connu pour avoir une mutation IDH avant l'inscription
6. Dépistage/IRM de base montrant un effet de masse défini comme une compression importante du système ventriculaire et/ou un déplacement de la ligne médiane avec des symptômes cliniques associés jugés inappropriés pour que le patient entre dans un essai clinique. S'il existe par ailleurs une compression asymptomatique et/ou un déplacement de la ligne médiane et que le patient remplit tous les autres critères, ces patients sont considérés comme éligibles.
7. Toute condition (médicale, sociale, psychologique) qui empêcherait une information et un suivi adéquats, y compris, mais sans s'y limiter, les troubles psychiatriques cliniquement pertinents, l'incapacité juridique, la démence, les adultes protégés par la loi ou l'altération de l'état mental.
8. Présence de crises mal contrôlées, définies comme survenant malgré le SOC ou nécessitant une hospitalisation.
9. Dose cumulée antérieure d'anthracycline supérieure à 550 mg/m2.

10. Cardiopathie:

    1. FEVG
    2. Une angine instable
    3. CHF avec la classification de la New York Heart Association (NYHA) de 3 ou 4
    4. Patients avec un intervalle QT/QTc initial > 480 msec, des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (TdP) (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) et l'utilisation concomitante de médicaments qui allongent considérablement l'intervalle QT/QTc intervalle
    5. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'inscription
    6. Arythmie sévère non contrôlée par des médicaments
11. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA] > 150 mmHg et/ou TA diastolique > 100 mmHg) soutenue sur 2 mesures.
12. Connu pour être positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), COVID-19 (actuellement positif au moment du dépistage) ou tout autre virus aigu, bactérien ou fongique infection (test non requis à moins que la maladie ne soit symptomatique ou suspectée).
13. Les patients atteints de toute autre affection médicale intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète sucré ou la maladie pulmonaire obstructive chronique qui n'ont pas été bien contrôlés par la direction médicale au cours des 3 mois précédents ne sont pas éligibles, sauf approbation du promoteur.
14. Femmes qui allaitent ou qui allaitent