Eine Studie über Berubicin bei erwachsenen Probanden mit rezidivierendem Glioblastoma multiforme

Patienten kommen für die Studie in Frage, wenn sie alle der folgenden Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen.

Einschlusskriterien

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) vor jedem studienbezogenen Verfahren und bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten und sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst zu sein.
2. Mindestens 18 Jahre alt.
3. KPS-Score von ≥ 60
4. Eine bestätigte GBM-Diagnose muss auf einer lokalen Überprüfung des Tumorgewebes von der anfänglichen Biopsie, Operation oder erneuten Resektion beruhen. Ein formeller pathologischer Bericht, der GBM bestätigt, ist akzeptabel. Es ist nicht erforderlich, dass die Folien an einen zentralen Gutachter gesendet werden.

5. Rezidivierendes oder fortschreitendes GBM, bewertet durch zentrale Überprüfung unter Anwendung von RANO-Kriterien auf Kontrast-MRT-Scans des Baseline-/Screening-MRT-Scans, die bis zu sechs Wochen vor C1D1 und einem historischen Scan vor dem Baseline-/Screening-Scan erstellt wurden, der mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllt Kriterien:

   1. Im Falle einer messbaren Erkrankung wird die Progression durch eine Zunahme der Summe der senkrechten Durchmesserprodukte (SPDPs) der messbaren kontrastverstärkenden (Ziel-)Läsionen oder neuer messbarer Läsionen um ≥ 25 % dokumentiert.
   2. Wenn die SPDPs aufgrund der komplexen Auffälligkeit, Form und des Kontrastverstärkungsmusters der Läsion nicht zuverlässig geschätzt werden können, kann stattdessen das Volumen aller messbaren und nicht messbaren Läsionen verwendet werden, wobei der gleiche Schwellenwert (≥ 25 % Anstieg) angewendet wird, um das Fortschreiten der Krankheit zu bestätigen .
   3. Im Fall von nicht messbaren Läsionen im historischen Scan ist jede Umwandlung in messbare Läsionen (≥ 10 mm in beiden maximalen senkrechten Durchmessern) im Baseline-/Screening-Scan ein Beweis für eine Progression.
   4. Wenn im Baseline-/Screening-Scan nur nicht messbare (Nicht-Ziel-) Läsionen vorhanden sind, werden zusätzliche Läsionen/Stellen basierend auf dem historischen Scan als Beweis für eine Progression angesehen. Patienten mit neuer Impfung mit Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) werden nicht als förderfähig betrachtet.
   5. Wenn keine historischen Scans verfügbar sind, kann ein Radiologiebericht eines Scans, der vor dem Baseline-/Screening-Scan erstellt wurde und der die SPDPs eines früheren Scans der sich verstärkenden Krankheit oder dessen Volumen dokumentiert, vom zentralen Gutachter verwendet werden, um die Eignung zu beurteilen, wenn er die Qualitätsstandards und belegt Erwerbsrichtlinien erforderlich.
   6. Wenn der Scan, der während der Standardbehandlung (vor Beginn des formellen klinischen Screenings und der Patientenregistrierung) erhalten wurde, als Baseline-/Screening-Scan verwendet wird und nicht vollständig den zentralen Qualitätsstandards und Akquisitionsrichtlinien des Lesegeräts entspricht (d. h. Artefakte oder fehlende Sequenzen) , kann dies zum Zwecke der Aufnahme verwendet werden, wenn der zentrale Leser im Gespräch mit dem Sponsor und dem PI zustimmt, dass es Nachweise auf der Grundlage klinischer Standardpraktiken für ein Wiederauftreten oder Fortschreiten liefert.
   7. Patienten bei der ersten Progression, die durch erneute Resektion oder Biopsie behandelt werden, um die Progression zu bestätigen, benötigen keine messbare Krankheit bei ihrem postoperativen Screening-Scan als Ausgangs-/Screening-Scan. Diese Patienten müssen nach dem Eingriff medizinisch stabil sein, wie vom PI beurteilt, und der Baseline-/Screening-Scan muss bis 7 Tage vor Beginn der Behandlung verfügbar sein.
6. Der Tumor ist supratentoriell lokalisiert ohne leptomeningeale (lokale oder entfernte), spinale oder Liquormetastasen und keine ventrikuläre Invasion (explizite Dokumentation des Krankheitsverlaufs, die bei der Bewertung der Wirksamkeit dieses Medikaments problematisch wäre).
7. O[6] Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Methylierungsstatus muss verfügbar sein; Ergebnisse routinemäßig verwendeter Methoden für MGMT-Methylierungstests (z. B. methylierungsspezifische Polymerase-Kettenreaktion oder quantitative Polymerase-Kettenreaktion) sind akzeptabel.
8. Nicht mehr als 1 vorherige Behandlungslinie (z. B. Operation gefolgt von Bestrahlung mit begleitender Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Chemotherapie wird als 1 Behandlungslinie betrachtet). Darüber hinaus ist die Behandlung mit Tumorbehandlungsfeldern (TTFields; Optune) akzeptabel, wenn sie als Erstlinientherapie vor dem Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit bereitgestellt wird.
9. Eine zweite Debulking-Operation, zusätzliche Bestrahlung oder Gamma-Knife-Operation während der Erstlinienbehandlung oder nach Progression, bei der der Prüfarzt keine Pseudoprogression vermutet, ist akzeptabel, solange keine Chemotherapie oder Immuntherapie durchgeführt wurde.

10. Genesung von Toxizität/Nebenwirkungen aller vorherigen Therapien auf Grad 1 oder weniger, vorbehaltlich des Ermessens des Prüfarztes, mit Ausnahme von Alopezie; Die folgenden Zeitintervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

    1. 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung (um das Risiko einer Pseudoprogression zu verringern), es sei denn, die Progression wird durch Biopsie bestätigt
    2. 4 Wochen nach dem Ende einer vorangegangenen Chemotherapie
    3. 2 Wochen nach der Tumorbiopsie, wenn die Wunde vollständig verheilt ist
    4. 4 Wochen nach jeder größeren Operation (Operation mit maximaler Debulking, entweder grobe Totalresektion oder Teilresektion), Gamma-Knife-Operation oder signifikanter traumatischer Verletzung. Alle Operationsschnitte oder Wunden müssen vollständig verheilt sein
11. Eine stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden (oder keine) für Hirnödeme für mindestens 5 Tage vor der Ausgangs-MRT und der Aufnahme in die Studie, um das Fortschreiten der Krankheit zu dokumentieren, sodass Änderungen im MRT nicht mit der Anwendung von Kortikosteroiden zusammenhängen.

12. Geeignet für eine Chemotherapie basierend auf einer angemessenen Knochenmarkfunktion und Organfunktion innerhalb von 2 Wochen nach Studienbehandlung, wie in den folgenden Laborrichtlinien definiert, vorbehaltlich des Ermessens des Prüfarztes:

    1. Hämatopoetische Funktion: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥3 × 103/µL, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10³/µL, Thrombozytenzahl ≥75 × 10³/µL, Hämoglobin ≥10 g/dL
    2. Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 × × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (ausgenommen Gilberts-Syndrom, bei dem Bilirubin ≤ 4 × ULN sein muss); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)
    3. Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder bei Patienten mit Kreatininspiegeln über dem ULN, geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung35
    4. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, mindestens 28 Tage vor Beginn der Behandlung bis mindestens 6,25 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Studienpatienten und ihre weiblichen Sexualpartner im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 3,5 Monate (nicht weniger als 104 Tage) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

    1. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als eine Frau, die nicht dauerhaft sterilisiert oder postmenopausal ist. Postmenopausal ist definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache.
    2. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
    3. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt, wie z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare , sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners. Bei Patientinnen, die eine hormonelle Verhütungsmethode anwenden, sollten Informationen zu allen Medikamenten, die der Patientin verabreicht werden, und ihren möglichen Auswirkungen auf das Verhütungsmittel angesprochen werden.
14. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen für ≥ 5 Jahre krankheitsfrei sein. Kurativ behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase; oder Prostatakrebs sowie gutartige Tumore, die den Behandlungsplan zum Zeitpunkt des Screenings nicht beeinträchtigen, sind zulässig.

Ausschlusskriterien

1. Unfähig oder nicht bereit, die Protokollvorschriften einzuhalten.
2. Jede zusätzliche Chemotherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf TMZ oder Immuntherapie) bei rezidivierendem oder fortschreitendem GBM nach einer Erstlinienbehandlung.
3. Vorbehandlung mit Bevacizumab.
4. Vorbehandlung mit Lomustin.
5. Bekanntermaßen eine IDH-Mutation vor der Einschreibung
6. Screening/Basis-MRT, das einen Masseneffekt zeigt, definiert als signifikante Kompression des Ventrikelsystems und/oder eine Mittellinienverschiebung mit damit verbundenen klinischen Symptomen, die für den Patienten als unangemessen für die Teilnahme an einer klinischen Studie erachtet werden. Wenn ansonsten eine asymptomatische Kompression und/oder Mittellinienverschiebung vorliegt und der Patient alle anderen Kriterien erfüllt, werden diese Patienten als förderfähig angesehen.
7. Jeder Zustand (medizinisch, sozial, psychologisch), der eine angemessene Information und Nachsorge verhindern würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf klinisch relevante psychiatrische Störungen, Geschäftsunfähigkeit, Demenz, gesetzlich geschützte Erwachsene oder veränderter Geisteszustand.
8. Vorhandensein von schlecht kontrollierten Anfällen, definiert als Auftreten trotz SOC oder Krankenhausaufenthalt erforderlich.
9. Vorherige kumulative Anthrazyklin-Dosis von mehr als 550 mg/m2.

10. Herzkrankheit:

    1. LVEF
    2. Instabile Angina pectoris
    3. CHF mit Klassifikation 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA).
    4. Patienten mit einem Ausgangs-QT/QTc-Intervall von >480 ms, einer Vorgeschichte von zusätzlichen Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, langes QT-Syndrom in der Familienanamnese) und der Anwendung von Begleitmedikationen, die das QT/QTc signifikant verlängern Intervall
    5. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung
    6. Schwere Arrhythmie, die nicht durch Medikamente kontrolliert wird
11. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [BD] > 150 mmHg und/oder diastolischer BD > 100 mmHg), anhaltend über 2 Messungen.
12. Bekanntermaßen positiv für Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV), humanes Immunschwächevirus (HIV), COVID-19 (derzeit positiv zum Zeitpunkt des Screenings) oder andere akute Viren, Bakterien oder Pilze Infektion (kein Test erforderlich, es sei denn, es handelt sich um eine symptomatische oder vermutete Erkrankung).
13. Patienten mit anderen unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes mellitus oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die in den letzten 3 Monaten durch die medizinische Behandlung nicht gut kontrolliert wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie wurden vom Sponsor genehmigt.
14. Frauen, die stillen oder stillen