Un estudio de berubicina en sujetos adultos con glioblastoma multiforme recurrente

Los pacientes serán elegibles para el estudio si cumplen con todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado por escrito del paciente o su representante legalmente autorizado (LAR) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, y dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo y consciente de la naturaleza de investigación de este estudio.
2. Al menos 18 años de edad.
3. Puntuación KPS de ≥ 60
4. Un diagnóstico de GBM confirmado debe basarse en la revisión local del tejido tumoral de la biopsia inicial, la cirugía o la resección. Se acepta un informe patológico formal que confirme GBM. No es un requisito que las diapositivas se envíen a un revisor central.

5. GBM recurrente o progresivo según lo evaluado por revisión central aplicando criterios RANO en exploraciones de resonancia magnética de contraste de la exploración de resonancia magnética inicial/de detección obtenida hasta seis semanas antes de C1D1 y una exploración histórica tomada antes de la exploración inicial/de detección que cumple al menos 1 de los siguientes criterios:

   1. En el caso de una enfermedad medible, la progresión se documentará mediante un aumento de ≥ 25 % en la suma de los productos de diámetro perpendicular (SPDP) de las lesiones medibles que realzan el contraste (objetivo) o cualquier nueva lesión medible.
   2. Si los SPDP no se pueden estimar de manera confiable debido a la complejidad de la visibilidad, la forma y el patrón de realce de contraste de la lesión, se puede usar el volumen de todas las lesiones medibles y no medibles, aplicando el mismo umbral (≥ 25 % de aumento) para confirmar la progresión de la enfermedad. .
   3. En el caso de lesiones no medibles en la exploración histórica, cualquier transformación en lesiones medibles (≥10 mm en ambos diámetros perpendiculares máximos) en la exploración inicial/de detección será evidencia de progresión.
   4. Si solo hay lesiones no medibles (no objetivo) en la exploración inicial/de detección, las lesiones/sitios adicionales se considerarán evidencia de progresión según la exploración histórica. Los pacientes con nueva siembra de líquido cefalorraquídeo (LCR) no se considerarán elegibles.
   5. Si las exploraciones históricas no están disponibles, el revisor central puede utilizar un informe de radiología de una exploración realizada antes de la exploración inicial/de detección que documente los SPDP de una exploración anterior de la enfermedad intensificada o su volumen para evaluar la elegibilidad si demuestra los estándares de calidad y pautas de adquisición requeridas.
   6. Si el escaneo obtenido durante el estándar de atención (antes del inicio de la evaluación clínica formal y la inscripción del paciente) se utiliza como escaneo de referencia/detección y no cumple completamente con los estándares de calidad del lector central y las pautas de adquisición (es decir, artefactos o secuencias faltantes) , esto se puede usar con fines de inclusión si el lector central en discusión con el patrocinador y el IP están de acuerdo en que proporciona evidencia basada en prácticas clínicas estándar de recurrencia o progresión.
   7. Los pacientes en la primera progresión que son tratados mediante resección o biopsia para confirmar la progresión no requieren enfermedad medible en su exploración de detección postoperatoria como su exploración inicial/de detección. Estos pacientes deben estar médicamente estables después del procedimiento según lo evaluado por el PI y tener disponible la exploración inicial/de detección 7 días antes de comenzar el tratamiento.
6. El tumor está localizado supratentorialmente sin metástasis leptomeníngeas (locales o distantes), espinales o del LCR, y sin invasión ventricular (documentación explícita de la progresión de la enfermedad que sería problemática al evaluar la eficacia de este fármaco).
7. Debe estar disponible el estado de metilación de la O[6] metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT); los resultados de los métodos utilizados habitualmente para las pruebas de metilación de MGMT (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa) son aceptables.
8. No más de 1 línea previa de tratamiento (p. ej., cirugía seguida de radiación con quimioterapia concomitante, seguida de quimioterapia adyuvante se considera como 1 línea de tratamiento). Además, el tratamiento con campos de tratamiento de tumores (TTFields; Optune) es aceptable si se proporciona como terapia de primera línea antes de la progresión o recurrencia de la enfermedad.
9. Una segunda cirugía citorreductora, radiación adicional o cirugía con bisturí gamma durante el tratamiento de primera línea o después de la progresión, y para los cuales el investigador no sospeche una pseudoprogresión es aceptable, siempre que no se haya administrado quimioterapia o inmunoterapia.

10. Recuperación de la toxicidad/efectos secundarios de todas las terapias previas a Grado 1 o menos, sujeto a la discreción del investigador, excepto para la alopecia; Se requieren los siguientes intervalos de tiempo de tratamientos anteriores para ser elegible:

    1. 12 semanas desde la finalización de la radiación (para reducir el riesgo de pseudoprogresión), a menos que la progresión se confirme mediante biopsia
    2. 4 semanas desde el final de cualquier anterior de quimioterapia
    3. 2 semanas desde la biopsia del tumor si la herida cicatrizó por completo
    4. 4 semanas desde cualquier cirugía mayor (cirugía de citorreducción máxima, ya sea resección total macroscópica o resección parcial), cirugía con bisturí de rayos gamma o lesión traumática importante. Cualquier incisión o herida quirúrgica debe estar completamente curada.
11. Una dosis estable o decreciente de corticosteroides (o ninguno) para el edema cerebral durante al menos 5 días antes de la resonancia magnética inicial y la inscripción en el estudio para documentar la progresión de la enfermedad de modo que los cambios en la resonancia magnética no estén relacionados con el uso de corticosteroides.

12. Elegible para quimioterapia según la función adecuada de la médula ósea y la función de los órganos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio según lo definido por las siguientes pautas de laboratorio, sujeto a la discreción del investigador:

    1. Función hematopoyética: recuento total de glóbulos blancos (WBC) ≥3 × 103/µL, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10³/µL, recuento de plaquetas ≥75 × 10³/µL, hemoglobina ≥10 g/dL
    2. Función hepática: bilirrubina ≤1,5 ​​× × el límite superior normal (LSN) (excluyendo el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina debe ser ≤4 × LSN); aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)
    3. Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o para pacientes con niveles de creatinina por encima del LSN, aclaramiento de creatinina estimado de ≥60 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault35
    4. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 ​​× LSN

13. Las mujeres en edad fértil deben acceder a practicar un método anticonceptivo altamente eficaz desde al menos 28 días antes del inicio del tratamiento hasta al menos 6,25 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos del estudio y sus parejas sexuales femeninas en edad fértil deben aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 3,5 meses (no menos de 104 días) después de la última dosis del fármaco del estudio.

    1. Una mujer en edad fértil se define como una mujer que no está esterilizada de forma permanente o posmenopáusica. Posmenopáusica se define como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa.
    2. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección.
    3. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos (DIU) , abstinencia sexual o pareja vasectomizada. En el caso de las pacientes que utilizan un método anticonceptivo hormonal, se debe abordar la información sobre todos los medicamentos que se administran a la paciente y sus posibles efectos sobre el anticonceptivo.
14. Los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante ≥5 años. Carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente; o cáncer de próstata, así como tumores benignos que no interfieran con el plan de tratamiento en el momento de la selección están permitidos.

Criterio de exclusión

1. Incapaz o no dispuesto a cumplir con las normas del protocolo.
2. Cualquier quimioterapia adicional (que incluye, entre otros, TMZ o inmunoterapia) para el GBM recurrente o progresivo después de un tratamiento de primera línea.
3. Tratamiento previo con bevacizumab.
4. Tratamiento previo con lomustina.
5. Conocido por tener una mutación IDH antes de la inscripción
6. Resonancia magnética de detección/basal que muestra un efecto de masa definido como una compresión significativa del sistema ventricular y/o un desplazamiento de la línea media con síntomas clínicos asociados que se consideran inapropiados para que el paciente ingrese a un ensayo clínico. Si hay otra compresión asintomática y/o desviación de la línea media y el paciente cumple con todos los demás criterios, estos pacientes se consideran elegibles.
7. Cualquier condición (médica, social, psicológica) que impida una adecuada información y seguimiento, incluyendo pero no limitado a trastornos psiquiátricos clínicamente relevantes, incapacidad legal, demencia, adultos protegidos por la ley o estado mental alterado.
8. Presencia de convulsiones mal controladas, definidas como que ocurren a pesar del SOC o que requieren hospitalización.
9. Dosis acumulada previa de antraciclina superior a 550 mg/m2.

10. Enfermedad del corazón:

    1. FEVI
    2. angina inestable
    3. ICC con clasificación de 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA)
    4. Pacientes con un intervalo QT/QTc inicial >480 mseg, antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) y que usan medicamentos concomitantes que prolongan significativamente el QT/QTc intervalo
    5. Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción
    6. Arritmia grave no controlada con medicación
11. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] >150 mmHg y/o PA diastólica >100 mmHg) sostenida en 2 mediciones.
12. Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), COVID-19 (actualmente positivo en el momento de la detección) o cualquier otro virus agudo, bacteriano o fúngico. infección (no se requieren pruebas a menos que sea sintomática o se sospeche una enfermedad).
13. Los pacientes con cualquier otra afección médica intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, diabetes mellitus o enfermedad pulmonar obstructiva crónica que no hayan sido bien controladas por el control médico durante los 3 meses anteriores, no son elegibles, a menos que lo apruebe el patrocinador.
14. Mujeres que están lactando o amamantando