Een onderzoek naar berubicine bij volwassen proefpersonen met recidiverend multiform glioblastoom

Patiënten komen in aanmerking voor het onderzoek als ze voldoen aan alle volgende inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria.

Inclusiecriteria

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure, en bereid en in staat om te voldoen aan het protocol en zich bewust van het onderzoekskarakter van deze studie.
2. Minstens 18 jaar oud.
3. KPS-score van ≥ 60
4. Een bevestigde GBM-diagnose moet gebaseerd zijn op lokale beoordeling van tumorweefsel van de initiële biopsie, operatie of herresectie. Een formeel pathologierapport dat GBM bevestigt, is acceptabel. Het is geen vereiste dat dia's naar een centrale beoordelaar worden gestuurd.

5. Terugkerende of progressieve GBM zoals beoordeeld door centrale beoordeling met toepassing van RANO-criteria op contrast-MRI-scans van de baseline/screening MRI-scan verkregen tot zes weken voorafgaand aan C1D1 en een historische scan gemaakt vóór de baseline/screeningscan die voldoet aan ten minste 1 van de volgende criteria:

   1. In het geval van meetbare ziekte zal de progressie worden gedocumenteerd door een toename van ≥ 25% van de som van de loodrechte diameterproducten (SPDP's) van de meetbare contrastverhogende (doel)laesies of nieuwe meetbare laesies.
   2. Als de SPDP's niet op betrouwbare wijze kunnen worden geschat vanwege de complexe opvallendheid, vorm en contrastverbeteringspatroon van de laesie, kan in plaats daarvan het volume van alle meetbare en niet-meetbare laesies worden gebruikt, waarbij dezelfde drempel wordt toegepast (≥ 25% toename) om ziekteprogressie te bevestigen .
   3. In het geval van niet-meetbare laesies in de historische scan, zal elke transformatie naar meetbare laesies (≥10 mm in beide maximale loodrechte diameters) in de baseline/screening-scan een bewijs zijn van progressie.
   4. Als er alleen niet-meetbare (niet-doel) laesies in de baseline/screening-scan zijn, worden aanvullende laesies/locaties beschouwd als bewijs van progressie op basis van de historische scan. Patiënten met nieuwe cerebrospinale vloeistof (CSF) seeding komen niet in aanmerking.
   5. Als er geen historische scans beschikbaar zijn, kan een radiologisch rapport van een scan die is gemaakt vóór de baseline-/screeningsscan waarin de SPDP's van een eerdere scan van de verergerende ziekte of het volume ervan worden gedocumenteerd, door de centrale beoordelaar worden gebruikt om te beoordelen of het voldoet aan de kwaliteitsnormen en acquisitierichtlijnen vereist.
   6. Als de scan verkregen tijdens standaardzorg (voorafgaand aan de start van formele klinische screening en patiëntregistratie) wordt gebruikt als de baseline/screeningscan en niet volledig voldoet aan de kwaliteitsnormen van de centrale lezer en acquisitierichtlijnen (d.w.z. artefacten of ontbrekende sequenties) , kan dit worden gebruikt voor opname als de centrale lezer in overleg met de sponsor en PI het erover eens is dat het bewijs levert op basis van standaard klinische praktijken van recidief of progressie.
   7. Patiënten bij eerste progressie die worden behandeld door re-resectie of biopsie om progressie te bevestigen, hebben geen meetbare ziekte nodig bij hun postoperatieve screeningscan als hun baseline/screeningscan. Deze patiënten moeten medisch stabiel zijn na de procedure zoals beoordeeld door de PI en de Baseline/Screening-scan moet beschikbaar zijn 7 dagen voor aanvang van de behandeling.
6. De tumor is supratentoriaal gelokaliseerd zonder leptomeningeale (lokale of verre), spinale of CSF-metastasen en geen ventriculaire invasie (expliciete documentatie van de ziekteprogressie die problematisch zou zijn bij het evalueren van de werkzaamheid van dit medicijn).
7. O[6] methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) methyleringsstatus moet beschikbaar zijn; resultaten van routinematig gebruikte methoden voor MGMT-methylatietesten (bijv. methylatiespecifieke polymerasekettingreactie of kwantitatieve polymerasekettingreactie) zijn acceptabel.
8. Niet meer dan 1 eerdere behandelingslijn (bijv. een operatie gevolgd door bestraling met gelijktijdige chemotherapie, gevolgd door adjuvante chemotherapie wordt beschouwd als 1 behandelingslijn). Bovendien is behandeling met tumorbehandelingsvelden (TTFields; Optune) acceptabel als deze als eerstelijnstherapie wordt gegeven voorafgaand aan progressie of recidief van de ziekte.
9. Een tweede debulkingoperatie, aanvullende bestraling of gammamesoperatie tijdens de eerstelijnsbehandeling of na progressie, en waarvan de onderzoeker pseudoprogressie niet vermoedt, is acceptabel, zolang er geen chemotherapie of immunotherapie is gegeven.

10. Herstel van toxiciteit/bijwerkingen van alle eerdere therapieën tot Graad 1 of lager, afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker, behalve voor alopecia; de volgende tijdsintervallen van eerdere behandelingen zijn vereist om in aanmerking te komen:

    1. 12 weken na voltooiing van de bestraling (om het risico op pseudoprogressie te verminderen), tenzij de progressie wordt bevestigd door een biopsie
    2. 4 weken na het einde van een eerdere chemotherapie
    3. 2 weken na tumorbiopsie als de wond volledig is genezen
    4. 4 weken na een grote operatie (maximale debulking-operatie, totale resectie of gedeeltelijke resectie), gammames-operatie of significant traumatisch letsel. Eventuele chirurgische incisies of wonden moeten volledig genezen zijn
11. Een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden (of geen) voor hersenoedeem gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan baseline-MRI en deelname aan het onderzoek om ziekteprogressie te documenteren zodat veranderingen in de MRI niet gerelateerd zijn aan het gebruik van corticosteroïden.

12. Komt in aanmerking voor chemotherapie op basis van adequate beenmergfunctie en orgaanfunctie binnen 2 weken na studiebehandeling zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumrichtlijnen, afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker:

    1. Hematopoëtische functie: totaal aantal witte bloedcellen (WBC) ≥3 × 103/µL, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 10³/µL, aantal bloedplaatjes ≥75 × 10³/µL, hemoglobine ≥10 g/dL
    2. Leverfunctie: bilirubine ≤1,5 ​​× × de bovengrens van normaal (ULN) (exclusief het syndroom van Gilbert, waarvoor bilirubine ≤4 × ULN moet zijn); aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT)
    3. Nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN of voor patiënten met creatininespiegels boven de ULN, geschatte creatinineklaring van ≥60 ml/min, berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking35
    4. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen vanaf ten minste 28 dagen voor aanvang van de behandeling tot ten minste 6,25 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke onderzoekspatiënten en hun vrouwelijke seksuele partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot ten minste 3,5 maand (niet minder dan 104 dagen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    1. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als een vrouw die niet permanent gesteriliseerd of postmenopauzaal is. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak.
    2. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
    3. Een zeer effectieve methode van anticonceptie wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag faalpercentage (dwz minder dan 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik, zoals implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige intra-uteriene apparaten (IUD's) , seksuele onthouding of gesteriliseerde partner. Voor patiënten die een hormonale anticonceptiemethode gebruiken, moet informatie worden verstrekt over alle medicijnen die aan de patiënt worden toegediend en hun mogelijke effecten op het anticonceptiemiddel.
14. Patiënten met eerdere maligniteiten moeten ≥5 jaar ziektevrij zijn. Curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals, borst of blaas; of prostaatkanker, evenals goedaardige tumoren die het behandelplan op het moment van screening niet verstoren, zijn toegestaan.

Uitsluitingscriteria

1. Niet kunnen of willen voldoen aan de protocolregels.
2. Elke aanvullende chemotherapie (inclusief maar niet beperkt tot TMZ of immunotherapie) voor recidiverende of progressieve GBM na een eerstelijnsbehandeling.
3. Voorafgaande behandeling met bevacizumab.
4. Voorafgaande behandeling met lomustine.
5. Bekend met een IDH-mutatie voorafgaand aan inschrijving
6. Screening/basislijn-MRI die een massa-effect laat zien, gedefinieerd als significante compressie van het ventriculaire systeem en/of een middellijnverschuiving met bijbehorende klinische symptomen die ongepast worden geacht voor de patiënt om deel te nemen aan een klinische proef. Als er anderszins sprake is van asymptomatische compressie en/of middellijnverschuiving en de patiënt voldoet aan alle andere criteria, komen deze patiënten in aanmerking.
7. Elke aandoening (medisch, sociaal, psychologisch) die adequate informatie en follow-up in de weg zou staan, inclusief maar niet beperkt tot klinisch relevante psychiatrische stoornissen, handelingsonbekwaamheid, dementie, wettelijk beschermde volwassenen of veranderde mentale toestand.
8. Aanwezigheid van slecht gecontroleerde aanvallen, gedefinieerd als optredend ondanks SOC of ziekenhuisopname vereisend.
9. Eerdere anthracycline cumulatieve dosis van meer dan 550 mg/m2.

10. Hartziekte:

    1. LVEF
    2. Instabiele angina
    3. CHF met New York Heart Association (NYHA) classificatie van 3 of 4
    4. Patiënten met baseline QT/QTc-interval >480 msec, een voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor torsades de pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom) en die gelijktijdig medicatie gebruiken die de QT/QTc significant verlengt interval
    5. Geschiedenis van een hartinfarct binnen 12 maanden na inschrijving
    6. Ernstige aritmie die niet onder controle is met medicijnen
11. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg) aanhoudend gedurende 2 metingen.
12. Bekend als positief voor hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV), humaan immunodeficiëntievirus (HIV), COVID-19 (momenteel positief op het moment van screening) of andere acute virale, bacteriële of schimmelinfecties infectie (testen niet vereist, tenzij symptomatische of vermoedelijke ziekte).
13. Patiënten met andere ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot diabetes mellitus of chronische obstructieve longziekte die de afgelopen 3 maanden niet goed onder controle zijn gebracht door medisch management, komen niet in aanmerking, tenzij goedgekeurd door de sponsor.
14. Vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven