En studie av Berubicin hos vuxna patienter med återkommande Glioblastom Multiforme

Patienter kommer att vara berättigade till studien om de uppfyller alla följande inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna.

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informerat samtycke från patienten eller dennes juridiskt auktoriserade representant (LAR) före varje studierelaterad procedur och villig och kapabel att följa protokollet och medveten om denna studies undersökningskaraktär.
2. Minst 18 år.
3. KPS-poäng på ≥ 60
4. En bekräftad GBM-diagnos måste baseras på lokal granskning av tumörvävnad från den första biopsi, operation eller omresektion. En formell patologirapport som bekräftar att GBM är acceptabel. Det är inte ett krav att bilder ska skickas till en central granskare.

5. Återkommande eller progressiv GBM som utvärderats av central granskning med tillämpning av RANO-kriterier på kontrast-MRI-skanningar av Baseline/Screening MRI-skanning som erhållits upp till sex veckor före C1D1 och en historisk skanning tagen före Baseline/Screening-skanningen som uppfyller minst 1 av följande kriterier:

   1. I fallet med mätbar sjukdom kommer progression att dokumenteras med ≥ 25 % ökning av summan av produkterna med vinkelrät diameter (SPDP) av de mätbara kontrastförstärkande (mål) lesionerna eller eventuella nya mätbara lesioner.
   2. Om SPDP inte kan uppskattas tillförlitligt på grund av lesionens komplexa synlighet, form och kontrastförstärkningsmönster, kan volymen av alla mätbara och icke-mätbara lesioner användas istället, med samma tröskel (≥ 25 % ökning) för att bekräfta sjukdomsprogression .
   3. I fallet med icke-mätbara lesioner i den historiska skanningen, kommer varje transformation till mätbara lesioner (≥10 mm i båda maximala vinkelräta diametrarna) i Baseline/Screening-skanningen att vara bevis på progression.
   4. Om det endast finns icke-mätbara (icke-mål) lesioner i Baseline/Screening-skanningen, kommer ytterligare lesioner/platser att anses vara bevis på progression baserat på den historiska skanningen. Patienter med ny cerebrospinalvätska (CSF) sådd kommer inte att anses vara berättigade.
   5. Om historiska skanningar inte är tillgängliga kan en röntgenrapport av en skanning som tagits före Baseline/Screening-skanningen som dokumenterar SPDP från en tidigare skanning av den förstärkande sjukdomen eller dess volym användas av den centrala granskaren för att bedöma kvalificeringen om den visar kvalitetsstandarderna och riktlinjer för förvärv krävs.
   6. Om skanningen som erhållits under standardvård (före påbörjande av formell klinisk screening och patientregistrering) används som baslinje/screeningskanning och inte helt överensstämmer med centrala läsarkvalitetsstandarder och inhämtningsriktlinjer (dvs artefakter eller saknade sekvenser) , detta kan användas i syftet med inkludering om den centrala läsaren i diskussion med sponsorn och PI är överens om att det tillhandahåller bevis baserat på standard klinisk praxis för återfall eller progression.
   7. Patienter vid första progression som behandlas med omresektion eller biopsi för att bekräfta progression behöver ingen mätbar sjukdom vid sin postoperativa screeningskanning som sin Baseline/Screening-skanning. Dessa patienter måste vara medicinskt stabila efter ingreppet som bedömts av PI och ha Baseline/Screening scan tillgänglig senast 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
6. Tumören är lokaliserad supratentoriellt utan leptomeningeala (lokala eller avlägsna), spinala eller CSF-metastaser och ingen ventrikulär invasion (explicit dokumentation av sjukdomsprogressionen som skulle vara problematisk vid utvärdering av effekten av detta läkemedel).
7. O[6]-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT) metyleringsstatus måste vara tillgänglig; Resultat av rutinmässigt använda metoder för MGMT-metyleringstestning (t.ex. metyleringsspecifik polymeraskedjereaktion eller kvantitativ polymeraskedjereaktion) är acceptabla.
8. Högst 1 tidigare behandlingslinje (t.ex. operation följt av strålning med samtidig kemoterapi, följt av adjuvant kemoterapi anses vara 1 behandlingslinje). Dessutom är behandling med tumörbehandlande fält (TTFields; Optune) acceptabel om den tillhandahålls som förstahandsterapi före progression eller återfall av sjukdom.
9. En andra debulking-operation, ytterligare strålnings- eller gammaknivskirurgi under förstahandsbehandlingen eller efter progression, och för vilken utredaren inte misstänker pseudoprogression är acceptabelt, så länge ingen kemoterapi eller immunterapi har tillhandahållits.

10. Återhämtning från toxicitet/biverkningar av all tidigare terapi till grad 1 eller lägre, med förbehåll för utredarens bedömning, förutom alopeci; Följande tidsintervall från tidigare behandlingar krävs för att vara berättigad:

    1. 12 veckor efter avslutad strålning (för att minska risken för pseudoprogression), om inte progressionen bekräftas av biopsi
    2. 4 veckor från slutet av någon tidigare kemoterapi
    3. 2 veckor efter tumörbiopsi om såret är helt läkt
    4. 4 veckor efter en större operation (maximal debulking-operation, antingen total resektion eller partiell resektion), gammaknivsoperation eller betydande traumatisk skada. Eventuella kirurgiska snitt eller sår måste vara fullständigt läkta
11. En stabil eller minskande dos av kortikosteroider (eller inga) för hjärnödem under minst 5 dagar före baslinje-MRT och inskrivning i studien för att dokumentera sjukdomsprogression så att förändringar i MRT inte är relaterade till användningen av kortikosteroider.

12. Kvalificerad för kemoterapi baserad på adekvat benmärgsfunktion och organfunktion inom 2 veckor efter studiebehandling enligt definitionen av följande laboratorieriktlinjer, med förbehåll för utredarens gottfinnande:

    1. Hematopoetisk funktion: totalt antal vita blodkroppar (WBC) ≥3 × 103/µL, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5 × 10³/µL, trombocytantal ≥75 × 10³/µL, hemoglobin ≥10 g/dL
    2. Leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​× × den övre normalgränsen (ULN) (exklusive Gilberts syndrom, för vilket bilirubin måste vara ≤4 × ULN); aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT)
    3. Njurfunktion: serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller för patienter med kreatininnivåer över ULN, uppskattat kreatininclearance på ≥60 mL/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation35
    4. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

13. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att utöva en mycket effektiv preventivmetod med början minst 28 dagar före behandlingens början fram till minst 6,25 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga studiepatienter och deras kvinnliga sexuella partner i fertil ålder måste gå med på att utöva en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för informerat samtycke till minst 3,5 månader (inte mindre än 104 dagar) efter den sista dosen av studieläkemedlet.

    1. En kvinna i fertil ålder definieras som en kvinna som inte är permanent steriliserad eller postmenopausal. Postmenopausal definieras som 12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak.
    2. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening.
    3. En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt, såsom implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade p-piller, vissa intrauterina enheter (IUD) , sexuell avhållsamhet eller vasektomerad partner. För patienter som använder en hormonell preventivmetod bör information om alla läkemedel som ges till patienten och deras potentiella effekter på preventivmedlet tas upp.
14. Patienter med tidigare maligniteter måste vara sjukdomsfria i ≥5 år. Kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan; eller prostatacancer samt godartade tumörer som inte kommer att störa behandlingsplanen vid tidpunkten för screening är tillåtna.

Exklusions kriterier

1. Kan eller vill inte följa protokollföreskrifterna.
2. Eventuell ytterligare kemoterapi (inklusive men inte begränsad till TMZ eller immunterapi) för återkommande eller progressiv GBM efter en förstahandsbehandling.
3. Tidigare behandling med bevacizumab.
4. Tidigare behandling med lomustine.
5. Känd för att ha en IDH-mutation före inskrivning
6. Screening/baslinje-MR som visar en masseffekt definierad som signifikant kompression av kammarsystemet och/eller en mittlinjeförskjutning med tillhörande kliniska symtom som anses olämpliga för patienten att gå in i en klinisk prövning. Om det annars förekommer asymtomatisk kompression och/eller mittlinjeförskjutning och patienten uppfyller alla andra kriterier anses dessa patienter vara berättigade.
7. Alla tillstånd (medicinska, sociala, psykologiska) som skulle förhindra adekvat information och uppföljning, inklusive men inte begränsat till kliniskt relevanta psykiatriska störningar, juridisk oförmåga, demens, vuxna skyddade av lag eller förändrad mental status.
8. Närvaro av dåligt kontrollerade anfall, definierade som att de inträffar trots SOC eller kräver sjukhusvistelse.
9. Tidigare antracyklin kumulativ dos mer än 550 mg/m2.

10. Hjärtsjukdom:

    1. LVEF
    2. Instabil angina
    3. CHF med New York Heart Association (NYHA) klassificering av 3 eller 4
    4. Patienter med baseline QT/QTc-intervall >480 ms, en historia av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (TdP) (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom) och som samtidigt använder mediciner som signifikant förlänger QT/QTc intervall
    5. Anamnes på hjärtinfarkt inom 12 månader efter inskrivning
    6. Svår arytmi som inte kontrolleras av medicin
11. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg) bibehölls under 2 mätningar.
12. Känd för att vara positiv för ytantigen för hepatit B-virus (HBsAg), hepatit C-virus (HCV), humant immunbristvirus (HIV), COVID-19 (för närvarande positiv vid tidpunkten för screening) eller någon annan akut virus-, bakterie- eller svamp infektion (testning krävs inte om inte symtomatisk eller misstänkt sjukdom).
13. Patienter med andra okontrollerade interkurrenta medicinska tillstånd, inklusive men inte begränsat till diabetes mellitus eller kronisk obstruktiv lungsjukdom som inte har kontrollerats väl av medicinsk ledning under de senaste 3 månaderna är inte berättigade om de inte godkänts av sponsorn.
14. Kvinnor som ammar eller ammar