Tutkimus berubisiinista aikuisilla potilailla, joilla on uusiutuva multiforme-glioblastoma

Potilaat ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he täyttävät kaikki seuraavat sisällyttämiskriteerit eivätkä mitään poissulkemiskriteereistä.

Sisällyttämiskriteerit

1. Kirjallinen tietoinen suostumus potilaalta tai hänen laillisesti valtuutetulta edustajalta (LAR) ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää toimenpidettä, ja hän on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa ja tietoinen tämän tutkimuksen tutkimusluonteesta.
2. Vähintään 18-vuotias.
3. KPS-pisteet ≥ 60
4. Vahvistetun GBM-diagnoosin on perustuttava kasvainkudoksen paikalliseen tarkasteluun alkuperäisestä biopsiasta, leikkauksesta tai uudelleenresektiosta. Muodollinen patologiaraportti, joka vahvistaa GBM:n, on hyväksyttävä. Diojen lähettäminen keskitetylle arvioijalle ei ole pakollista.

5. Toistuva tai progressiivinen GBM, joka on arvioitu keskitetyllä tarkastelulla käyttämällä RANO-kriteerejä perustason/seulonta-MRI-kuvan kontrasti-MRI-skannauksissa, jotka on saatu enintään kuusi viikkoa ennen C1D1:tä, ja historiallisessa skannauksessa, joka on otettu ennen perus-/seulontaskannausta ja joka täyttää vähintään yhden seuraavista kriteeri:

   1. Mitattavissa olevan taudin tapauksessa eteneminen dokumentoidaan ≥ 25 %:n kasvulla mitattavissa olevien kontrastia lisäävien (kohde) leesioiden tai uusien mitattavissa olevien leesioiden kohtisuoran halkaisijatulojen (SPDP) summassa.
   2. Jos SPDP:itä ei voida luotettavasti arvioida leesion monimutkaisen näkyvyyden, muodon ja kontrastin parantamiskuvion vuoksi, voidaan sen sijaan käyttää kaikkien mitattavissa olevien ja ei-mitattavissa olevien leesioiden tilavuutta soveltamalla samaa kynnysarvoa (≥ 25 % lisäys) taudin etenemisen vahvistamiseksi. .
   3. Jos historiallisessa skannauksessa on ei-mitattavissa olevia vaurioita, mikä tahansa muuttuminen mitattavissa oleviksi vaurioiksi (≥10 mm molemmissa maksimisuorassa halkaisijassa) perusviiva-/seulontaskannauksessa on todiste etenemisestä.
   4. Jos perus-/seulontaskannauksessa on vain ei-mitattavissa olevia (ei-kohde-leesioita), muita leesioita/kohtia pidetään todisteina etenemisestä historiallisen skannauksen perusteella. Potilaita, joilla on uutta aivo-selkäydinnestettä (CSF), ei pidetä kelvollisena.
   5. Jos historiallisia skannauksia ei ole saatavilla, keskustarkastaja voi käyttää ennen perus-/seulontakuvausta tehdyn kuvan radiologiaraporttia, jossa dokumentoidaan SPDP:t edellisestä pahentuvan taudin skannauksesta tai sen määrästä arvioidakseen kelpoisuutta, jos se osoittaa laatustandardit ja hankinnan ohjeita tarvitaan.
   6. Jos tavanomaisen hoidon aikana (ennen muodollisen kliinisen seulonnan aloittamista ja potilaiden rekisteröintiä) saatua skannausta käytetään perus-/seulontaskannauksena eikä se täysin noudata lukijan keskeisiä laatustandardeja ja hankintaohjeita (eli artefaktit tai puuttuvat sekvenssit) , tätä voidaan käyttää sisällyttämiseen, jos keskuslukija, joka keskustelee sponsorin ja PI:n kanssa, suostuu siihen, että se tarjoaa näyttöä, joka perustuu tavanomaisiin kliinisiin käytäntöihin uusiutumisesta tai etenemisestä.
   7. Potilaat, joilla on ensimmäinen eteneminen ja joita hoidetaan uudelleenresektiolla tai biopsialla etenemisen vahvistamiseksi, eivät tarvitse mitattavissa olevaa sairautta leikkauksen jälkeisessä seulontaskannauksessaan perus-/seulontaskannauksena. Näiden potilaiden on oltava lääketieteellisesti stabiileja toimenpiteen jälkeen PI:n arvioimana, ja heillä on oltava perustilanne/seulontaskannaus 7 päivää ennen hoidon aloittamista.
6. Kasvain on paikantunut supratentoriaalisesti ilman leptomeningeaalisia (paikallisia tai kaukaisia), selkärangan tai aivo-selkäydinnesteen etäpesäkkeitä eikä kammioiden invaasiota (selkeä dokumentaatio sairauden etenemisestä, mikä olisi ongelmallista tämän lääkkeen tehokkuuden arvioinnissa).
7. O[6]-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasin (MGMT) metylaatiotilan on oltava saatavilla; MGMT-metylaatiotestaukseen rutiininomaisesti käytettyjen menetelmien tulokset (esim. metylaatiospesifinen polymeraasiketjureaktio tai kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio) ovat hyväksyttäviä.
8. Enintään yksi aikaisempi hoitolinja (esim. leikkaus, jota seuraa sädehoito ja samanaikainen kemoterapia, jota seuraa adjuvanttikemoterapia, katsotaan yhdeksi hoitolinjaksi). Lisäksi hoito kasvainten hoitokentillä (TTFields; Optune) on hyväksyttävä, jos se tarjotaan ensilinjan hoitona ennen taudin etenemistä tai uusiutumista.
9. Toinen debulking-leikkaus, ylimääräinen säteily- tai gammaveitsileikkaus ensimmäisen linjan hoidon aikana tai etenemisen jälkeen, ja jonka osalta tutkija ei epäile pseudoprogression olevan hyväksyttävää, kunhan kemoterapiaa tai immunoterapiaa ei ole annettu.

10. Kaiken aikaisemman hoidon toksisuudesta/sivuvaikutuksista toipuminen asteeseen 1 tai sitä alempaan tutkijan harkinnan mukaan, paitsi hiustenlähtö; seuraavat aikavälit edellisistä hoidoista ovat kelvollisia:

    1. 12 viikkoa säteilyn päättymisestä (vähentämään pseudoprogression riskiä), ellei etenemistä ole vahvistettu biopsialla
    2. 4 viikkoa edellisen kemoterapian päättymisestä
    3. 2 viikkoa kasvainbiopsiasta, jos haava on täysin parantunut
    4. 4 viikkoa mistä tahansa suuresta leikkauksesta (maksimaalinen leikkausleikkaus, joko kokonaisresektio tai osittainen resektio), gammaveitsileikkauksesta tai merkittävästä traumaattisesta vammasta. Kaikki leikkausviillot tai haavat tulee parantua kokonaan
11. Vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos (tai ei mitään) aivoturvotuksen hoitoon vähintään 5 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta ja osallistumista tutkimukseen taudin etenemisen dokumentoimiseksi siten, että muutokset magneettikuvauksessa eivät liity kortikosteroidien käyttöön.

12. Oikeus kemoterapiaan riittävän luuytimen toiminnan ja elinten toiminnan perusteella 2 viikon kuluessa tutkimushoidosta seuraavien laboratorioohjeiden mukaisesti tutkijan harkinnan mukaan:

    1. Hematopoieettinen toiminta: valkosolujen kokonaismäärä (WBC) ≥3 × 103/µL, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10³/µL, verihiutaleiden määrä ≥75 × 10³/µL, hemoglobiini ≥10 g/dl
    2. Maksan toiminta: bilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN) (pois lukien Gilbertsin oireyhtymä, jossa bilirubiinin on oltava ≤4 × ULN); aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT)
    3. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai potilailla, joiden kreatiniinitasot ylittävät ULN:n, arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gault -yhtälöllä35
    4. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN

13. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää alkaen vähintään 28 päivää ennen hoidon aloittamista ja vähintään 6,25 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Tutkimuspotilaiden ja heidän hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten seksikumppaneiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta vähintään 3,5 kuukauden (vähintään 104 vuorokauden) kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

    1. Hedelmällisessä iässä oleva nainen määritellään naiseksi, joka ei ole pysyvästi steriloitu tai postmenopausaalinen. Postmenopausaalilla tarkoitetaan 12 kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.
    2. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti seulonnassa.
    3. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten implantit, ruiskeet, yhdistelmäehkäisyvalmisteet, jotkin kohdunsisäiset laitteet (IUD) , seksuaalisesta pidättymisestä tai vasektomoidusta kumppanista. Hormonaalista ehkäisymenetelmää käyttävien potilaiden osalta tulee huomioida tiedot kaikista potilaalle annettavista lääkkeistä ja niiden mahdollisista vaikutuksista ehkäisyvälineeseen.
14. Potilaiden, joilla on aiemmin pahanlaatuisia kasvaimia, on oltava taudista 5 vuoden ajan. Hoidolla hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan, rinnan tai virtsarakon in situ -syöpä; tai eturauhassyöpä sekä hyvänlaatuiset kasvaimet, jotka eivät häiritse hoitosuunnitelmaa seulonnan aikana, ovat sallittuja.

Poissulkemiskriteerit

1. Ei pysty tai ei halua noudattaa pöytäkirjan sääntöjä.
2. Mikä tahansa ylimääräinen kemoterapia (mukaan lukien mutta ei rajoittuen TMZ tai immunoterapia) toistuvaan tai etenevään GBM:ään ensilinjan hoidon jälkeen.
3. Aiempi hoito bevasitsumabilla.
4. Aiempi hoito lomustiinilla.
5. Sillä tiedetään olevan IDH-mutaatio ennen ilmoittautumista
6. Seulonta/perustason magneettikuvaus, joka osoittaa massavaikutuksen, joka määritellään kammiojärjestelmän merkittävänä kompressiona ja/tai keskilinjan siirtymänä ja siihen liittyviä kliinisiä oireita, joiden katsotaan olevan sopimattomia potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen. Jos on muuten oireeton puristus ja/tai keskilinjan siirtymä ja potilas täyttää kaikki muut kriteerit, nämä potilaat katsotaan kelpoisiksi.
7. Mikä tahansa tila (lääketieteellinen, sosiaalinen, psykologinen), joka estäisi riittävän tiedottamisen ja seurannan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kliinisesti merkitykselliset psykiatriset häiriöt, oikeuskyvyttömyys, dementia, lain suojaamat aikuiset tai muuttunut henkinen tila.
8. Huonosti hallittujen kohtausten esiintyminen, jotka määritellään esiintyviksi SOC:sta huolimatta tai jotka vaativat sairaalahoitoa.
9. Aikaisempi kumulatiivinen antrasykliiniannos yli 550 mg/m2.

10. Sydänsairaus:

    1. LVEF
    2. Epästabiili angina
    3. CHF New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen 3 tai 4 kanssa
    4. Potilaat, joiden lähtötilanteen QT/QTc-aika on > 480 ms, joilla on muita torsades de pointes (TdP) -riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä) ja jotka käyttävät samanaikaisesti QT/QTc-aikaa merkittävästi pidentäviä lääkkeitä intervalli
    5. Anamneesi sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
    6. Vaikea rytmihäiriö, jota ei voida hallita lääkityksellä
11. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine [BP] > 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg) jatkui 2 mittauksen aikana.
12. Tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -virukselle (HCV), ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), COVID-19:lle (tällä hetkellä positiivinen seulonnan aikana) tai mille tahansa muulle akuutille virukselle, bakteerille tai sienelle infektio (testiä ei vaadita, ellei kyseessä ole oireinen tai epäilty sairaus).
13. Potilaat, joilla on muita hallitsemattomia sairauksia, kuten diabetes mellitus tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, jotka eivät ole olleet hyvin hallinnassa viimeisten kolmen kuukauden aikana, eivät ole kelvollisia, ellei sponsori ole hyväksynyt sitä.
14. Naiset, jotka imettävät tai imettävät