Efficacité et sécurité de l'immunothérapie orale avec GcMAF chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19 (COral-MAF1)

Au cours des cinq derniers mois, un nombre croissant de rapports ont eu du mal à comprendre la pathogenèse de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). À ce jour, l'hypothèse la plus couramment étudiée sur les mécanismes sous-jacents de la défaillance multiviscérale peut être résumée en trois cibles principales : un dysfonctionnement de la microcirculation, une inflammation excessive et une coagulation anormale. Les résultats cliniques, radiologiques et de laboratoire, ainsi que les études d'autopsie préliminaires, semblent soutenir cette hypothèse. Comme largement suggéré, la tempête systémique de cytokines pourrait jouer un rôle clé dans les dommages tissulaires induits par le virus. Étant donné que les connaissances sur cette question sont très rares, les enseignements tirés d'autres virus pathogènes humains, avec une référence spécifique au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), pourraient être dirimants. Malheureusement, aucun médicament ou vaccin n'a encore été approuvé pour traiter les coronavirus humains et de nouvelles interventions basées sur des médicaments directement actifs sur le virus lui-même mettront probablement des mois à des années à se développer. Les principales cibles des approches pharmacologiques du COVID-19, en particulier pour les cas compliqués, visent à moduler le système immunitaire et à contrer l'inflammation écrasante. Notamment, les mécanismes que les chercheurs ont émis l'hypothèse sur la pathogenèse possible des dommages cellulaires et tissulaires induits par le SRAS-CoV-2 semblent fournir un dénominateur commun pour expliquer les effets de la plupart des médicaments actuellement utilisés dans les essais cliniques : ceux-ci incluent les antiviraux, immunomodulateurs et/ou anti-inflammatoires. En particulier, sur la base de leur activité antivirale, la chloroquine et l'hydroxychloroquine, initialement conçues comme thérapeutiques antipaludiques, ont été proposées pour traiter les patients hospitalisés atteints de COVID-19, avec ou sans azithromycine, montrant une efficacité prometteuse pour "inhiber l'exacerbation de la pneumonie, améliorer les résultats de l'imagerie pulmonaire". , favorisant une conversion virale négative et raccourcissant l'évolution de la maladie ». D'autre part, l'hydroxychloroquine est la pierre angulaire de la thérapie médicale dans le lupus, où elle agit comme un immunomodulateur sans effets immunosuppresseurs. Cependant, en raison du manque de preuves sur l'efficacité et la sécurité de ces médicaments, l'Agence italienne des médicaments a déclaré le 17 juillet qu'elle avait retiré une approbation d'urgence pour l'utilisation du médicament antipaludique hydroxychloroquine ou des antiviraux comme traitement Covid-19 hors des essais cliniques. . Pendant ce temps, l'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire pour COVID-19 est limitée uniquement aux patients hospitalisés bien sélectionnés. Le tocilizumab, un antagoniste de l'IL-6, approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite juvénile idiopathique, a également eu une application thérapeutique initiale chez les patients critiques atteints de COVID-19, fournissant des résultats encourageants. Cependant, l'essai clinique de phase III (COVACTA) pour évaluer le tocilizumab chez les patients hospitalisés atteints d'une pneumonie sévère au COVID-19 n'a trouvé aucune différence entre le tocilizumab et le placebo en termes de besoins en soins intensifs ou de mortalité. La justification de l'utilisation d'anticorps monoclonaux chez les patients touchés par le SRAS-CoV-2 semble résider dans la soi-disant tempête de cytokines systémiques. Compte tenu du rôle clé du VEGF dans l'amélioration de l'angiogenèse dans les lésions pulmonaires aiguës et le SDRA, deux essais évaluant l'efficacité du bevacizumab comme antagoniste du VEGF dans le traitement du COVID-19 (BEST-PC et BEST-RCT) ont également été lancés. À la lumière des résultats pathologiques d'inflammation pulmonaire avec formation d'œdème et de membrane hyaline, utilisation opportune et appropriée de médicaments avec des profils d'innocuité compris visant à réduire l'inflammation, le dysfonctionnement de la microcirculation, le stress oxydatif, la néoangiogenèse et l'occlusion microthrombotique, de manière ciblée, avec une assistance respiratoire , doit être envisagée pour les patients sévères afin de prévenir et de traiter le développement du SDRA. Il est maintenant bien connu que le GcMAF joue un rôle crucial dans la régulation du système immunitaire en tant que défense primaire contre les infections. Sur la base des découvertes susmentionnées et des analogies documentées entre le SRAS-CoV-2 et le VIH, les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'activité de conversion réduite de la protéine Gc en facteur d'activation des macrophages (MAF) pourrait jouer un rôle clé dans la réponse immunitaire dérégulée induite par SARS-CoV-2, tout comme pour les patients infectés par le VIH. Si cette hypothèse est correcte, elle pourrait aider à définir une stratégie d'immunothérapie valable également basée sur une utilisation hors AMM du GcMAF chez les patients COVID-19 gravement malades. La protéine Gc sérique, également connue sous le nom de protéine de liaison à la vitamine D (DBP), est une protéine multifonctionnelle présente dans le plasma/sérum à des concentrations de 300 à 600 mg/L. L'hydrolyse progressive de la protéine Gc par la β-galactosidase membranaire inductible des lymphocytes B stimulés et par la sialidase Neu-1 des lymphocytes T la convertit en GcMAF actif. Au contraire, la déglycosilation de la protéine Gc par l'action de l'enzyme alpha La N-acétylgalactosaminidase, appelée nagalase, sécrétée par les cellules infectées par le VIH conduit à un manque d'activation des macrophages et à une immunosuppression, par conséquent. Il est remarquable qu'il ait été démontré que la nagalase est un composant intrinsèque non seulement des glycoprotéines d'enveloppe gp120 et gp160 du VIH mais aussi de l'hémagglutinine (HE) du virus de la grippe et même produite par des cellules néoplasiques. En effet, des symptômes pseudo-grippaux avec une activité de nagalase sérique similaire à l'état aigu de la grippe ont été signalés au stade précoce de l'infection par le VIH, de sorte que l'activité enzymatique sérique peut être détectable à toutes les phases de l'infection par le VIH. De même, la plupart des patients COVID-19 se sont plaints de symptômes pseudo-grippaux aux premiers stades de la maladie. En plus du stockage et du transport de la vitamine D3 active, les effets du GcMAF comprennent la modulation des macrophages, l'activation des ostéoclastes, la facilitation de la chimiotaxie des neutrophiles médiée par le peptide dérivé de C5, l'activité du superoxyde, le piégeage de la G-actine circulante, les propriétés anti-angiogénétiques et anti-tumorales. Ainsi, cette protéine multifonctionnelle, libérée dans la circulation sanguine, agit comme un modulateur immunitaire systémique sans activités pro-inflammatoires. Cela signifie que toute altération de la fonction de la Gc-globuline pourrait entraîner à la fois un état d'immunosuppression et d'inflammation incontrôlée, tout comme dans le cas du COVID-19 sévère. Fait intéressant, la virémie du VIH était associée à un niveau plus élevé de biomarqueurs d'inflammation (mesuré par l'IL-6), d'activation des monocytes (CD14 soluble) et de coagulation (D-dimères), entraînant une mortalité accrue, par rapport aux personnes non infectées. Pendant ce temps, chez les patients COVID-19, en plus du nombre réduit de lymphocytes périphériques, principalement des lymphocytes T CD4 + et CD8 +, des niveaux élevés significatifs de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires ont été trouvés. En effet, GcMAF n'est pas seulement un simple activateur puissant pour les macrophages, mais plus spécifiquement est capable d'activer l'activité des macrophages sur les sites d'infection/inflammation, puis d'induire leur apoptose en régulant à la hausse l'activité de la caspase via les voies p38 et JNK1/2 lorsqu'aucun plus nécessaire. Les observations pulmonaires post-mortem de patients décédés du COVID-19 ont montré la présence de cellules mononucléaires et de macrophages infiltrant les espaces aériens par autopsie. En ce qui concerne les propriétés anti-oxydantes, il a été évalué que GcMAF favorise la capacité de génération de superoxyde des macrophages activés et la production d'oxyde nitrique (NO). Il a été démontré que l'expression de l'ARNm et de la protéine de la superoxyde dismutase extracellulaire (EC-SOD) est spécifique aux cellules et aux tissus et est prédominante dans les poumons, le cœur, les vaisseaux sanguins, le placenta et les reins. En particulier, des niveaux élevés d'EC-SOD sont présents dans les macrophages pulmonaires, les cellules alvéolaires de type II, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses vasculaires et les cellules endothéliales. EC-SOD limite le stress oxydatif et préserve la bioactivité du NO, protégeant ainsi contre un certain nombre de maladies pulmonaires et cardiovasculaires. Même si ce n'est que dans une minorité de cas, le COVID-19 peut évoluer vers des complications potentiellement mortelles, notamment une insuffisance respiratoire, une lésion cardiaque aiguë, une lésion rénale aiguë, un choc septique, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et un dysfonctionnement multiviscéral. L'hypoxémie s'est avérée être associée à une pneumonie interstitielle et, dans 10 à 20 % des cas, s'est transformée en syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). À cet égard, il a été documenté que le SDRA ainsi que le dysfonctionnement d'organe et le choc septique sont caractérisés par la libération d'actine qui est impliquée dans l'altération microvasculaire. Le DBP a une fonction supplémentaire dans la liaison de l'actine globulaire monomère (G) avec une affinité élevée. Ainsi, en éliminant rapidement les fibrilles d'actine polymères de la circulation sanguine, il empêche les polymères d'actine d'obstruer les microvaisseaux comme le fibrinogène/fibrine et par conséquent l'agrégation plaquettaire et la formation de microthrombi. Ce que les chercheurs ont postulé pourrait également expliquer l'hypercoagulabilité avec des concentrations élevées de D-dimères, l'augmentation des produits de dégradation de la fibrine, l'allongement du PT et de l'aPTT, observé chez les patients COVID-19. Il a été rapporté que 71,4 % des non-survivants de COVID-19 correspondaient au grade de DIC manifeste selon les critères de diagnostic de la Société internationale de thrombose et d'hémostase (ISTH) pour la DIC. Des modèles murins déficients en DBP ont montré des lésions pulmonaires causées par la polymérisation de l'actine, développant une inflammation pulmonaire aiguë sévère avec fuite vasculaire, hémorragie et épaississement de la paroi vasculaire après injection d'actine. Fait intéressant, le poumon était le seul organe qui présentait une lésion inflammatoire après l'injection intraveineuse d'actine. L'inflammation pulmonaire observée correspondait à des altérations des cellules endothéliales microvasculaires pulmonaires. En effet, lorsque les cellules endothéliales pulmonaires ont été exposées à des complexes DBP-actine in vitro, elles ont montré une mort cellulaire accrue. Des niveaux réduits de DBP ont même été observés dans la septicémie et le dysfonctionnement des organes des patients traumatisés, ainsi qu'une déplétion complète de DBP libre chez les personnes touchées par un choc septique. Ces données pourraient fournir un soutien aux explications pathogènes des dommages cellulaires et tissulaires par le SRAS-CoV-2 et, en même temps, à l'utilisation thérapeutique du DBP pour lier l'actine extracellulaire et contrer les altérations microcirculatoires.Alors que le DBP se lie également aux acides gras libres, il a été démontré que l'administration de GcMAF complexé avec de l'acide oléique (OA) par nébulisation ou injection sous-cutanée entraînait une diminution rapide de la pression artérielle et une augmentation du débit sanguin splénique, à la suite d'un NO synergique vraisemblable. libération par les macrophages alvéolaires et spléniques activés par OA-GcMAF. Les patients COVID-19 sévères ou gravement malades ont développé des manifestations cliniques typiques de choc, même en l'absence d'hypotension manifeste. En outre, il a été découvert que le GcMAF peut inhiber l'angiogenèse induite par la prostaglandine E1 pro-inflammatoire, qui joue un rôle dans la promotion de l'expression du VEGF. Un rôle clé du VEGF dans les lésions pulmonaires aiguës et le SDRA a été confirmé. Reflétant le fait que les caractéristiques cliniques et la gravité des symptômes varient considérablement entre et au sein de chaque patient COVID-19, les hommes plus âgés étant plus susceptibles d'être touchés et de manière plus grave, les enquêteurs ont cherché à le relier à une caractéristique particulière de la DBP. Plusieurs études ont montré que les polymorphismes de la DBP étaient associés à la susceptibilité ou à la résistance aux états pathologiques, y compris la bronchopneumopathie chronique obstructive. De plus, alors que les androgènes n'ont eu aucun effet sur les niveaux circulants de DBP, l'exposition à des niveaux élevés d'œstrogènes les a augmentés jusqu'à 50%, suggérant un rôle protecteur potentiel des œstrogènes contre le COVID-19. D'autre part, en ce qui concerne le statut en vitamine D, l'âge avancé a été reconnu comme l'un des principaux facteurs de risque de carence en vitamine D. Des études sur des animaux ont également démontré que les carences en protéines alimentaires et en apport énergétique réduisaient la concentration de DBP dans la circulation. Ces données semblent être conformes aux preuves croissantes que la supplémentation en vitamine D pourrait réduire le risque d'infections et de décès par COVID-19. Le présent essai vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'immunothérapie par MAF oral plus traitement standard chez les patients adultes hospitalisés atteints de pneumonie induite par le COVID-19.