COVID-19肺炎の入院患者におけるGcMAFによる経口免疫療法の有効性と安全性 (COral-MAF1)

過去 5 か月間で、2019 年のコロナウイルス病 (COVID-19) パンデミックの病因を理解するのに苦労している報告が増えています。 今日まで、多臓器不全の根底にあるメカニズムについて最も一般的に調査されている仮説は、微小循環機能不全、圧倒的な炎症、および異常な凝固の3つの主要な標的に要約される可能性があります。 臨床的、放射線学的および検査所見、ならびに予備的な剖検研究は、この仮説を支持しているようです。 広く示唆されているように、全身性サイトカイン ストームは、ウイルスによる組織損傷において重要な役割を果たしている可能性があります。 この問題に関する知識は非常に乏しいため、特にヒト免疫不全ウイルス (HIV) に関連して、他のヒト病原性ウイルスから学んだ教訓は、悲惨なものになる可能性があります。 残念ながら、ヒトコロナウイルスを治療する薬やワクチンはまだ承認されておらず、ウイルス自体に直接作用する薬に基づく新しい介入は、開発に数か月から数年かかる可能性があります. 特に複雑な症例に対する COVID-19 への薬理学的アプローチの主な標的は、免疫系を調節し、圧倒的な炎症に対抗することです。 特に、SARS-CoV-2 によって誘発される細胞と組織の損傷の可能性のある病因について研究者が仮説を立てたメカニズムは、現在臨床試験で使用されているほとんどの薬の効果を説明する共通の分母を提供しているようです。免疫調節および/または抗炎症薬。 特に、抗ウイルス活性に基づいて、当初は抗マラリア治療薬として考案されたクロロキンとヒドロキシクロロキンは、アジスロマイシンの有無にかかわらず、COVID-19 の入院患者を治療するために提案され、「肺炎の悪化を抑制し、肺の画像所見を改善する」という有望な有効性を示しました。 、ウイルスの陰性化を促進し、病気の経過を短縮します。」 一方、ヒドロキシクロロキンはループスの医学療法の基礎であり、免疫抑制効果のない免疫調節剤として作用します. しかし、これらの薬の有効性と安全性に関する証拠が不足しているため、7月17日にイタリア医薬品庁は、臨床試験からCovid-19治療としてマラリア薬ヒドロキシクロロキンまたは抗ウイルス薬を使用するための緊急承認を撤回したと述べました. 一方、COVID-19 に対する低分子量ヘパリンの使用は、厳選された入院患者のみに制限されています。 関節リウマチおよび若年性特発性関節炎の治療薬として承認された IL-6 拮抗薬であるトシリズマブも、重篤な COVID-19 患者に最初の治療に適用され、有望な結果が得られました。 しかし、重度の COVID-19 肺炎の入院患者を対象にトシリズマブを評価するための第 III 相臨床試験 (COVACTA) では、集中治療の必要性または死亡率において、トシリズマブとプラセボの間に違いは見られませんでした。 SARS-CoV-2 に感染した患者にモノクローナル抗体を使用する根拠は、いわゆる全身性サイトカインストームにあるようです。 急性肺損傷および ARDS における血管新生の増強における VEGF の重要な役割を考慮して、COVID-19 の治療における VEGF アンタゴニストとしてのベバシズマブの有効性を評価する 2 つの試験 (BEST-PC および BEST-RCT) も開始されました。 浮腫およびヒアリン膜形成を伴う肺炎症の病理学的所見に照らして、炎症、微小循環機能障害、酸化ストレス、血管新生および微小血栓閉塞を標的とした方法で軽減することを目的とした安全性プロファイルが理解されている薬物を、人工呼吸器のサポートとともに適時に適切に使用する、重症患者がARDSの発症を予防および治療するために考慮する必要があります。 GcMAFが感染に対する主要な防御として免疫システムの調節に重要な役割を果たすことは現在よく知られています. 前述の調査結果と、SARS-CoV-2 と HIV の間の文書化された類推に基づいて、研究者は、Gc タンパク質のマクロファージ活性化因子 (MAF) への変換活性の低下が、ウイルスによって誘発される免疫応答の調節不全に重要な役割を果たしている可能性があるという仮説を立てました。 SARS-CoV-2 は、HIV 感染患者と同様です。 この仮説が正しければ、重症のCOVID-19患者におけるGcMAFの適応外使用にも基づいて、免疫療法の有効な戦略を設定するのに役立つ可能性があります. ビタミン D 結合タンパク質 (DBP) としても知られる血清 Gc タンパク質は、血漿/血清中に 300 ～ 600 mg/L の濃度で存在する多機能タンパク質です。 刺激されたBリンパ球の誘導性膜性β-ガラクトシダーゼ、およびTリンパ球のNeu-1シアリダーゼによるGcタンパク質の段階的な加水分解は、それを活性GcMAFに変換します.逆に、酵素アルファの作用によるGcタンパク質の脱グリコシル化HIV感染細胞から分泌されるナガラーゼと名付けられた-N-アセチルガラクトサミニダーゼは、結果としてマクロファージ活性化の欠如と免疫抑制を引き起こします。 ナガラーゼは、HIV のエンベロープ糖タンパク質 gp120 および gp160 だけでなく、インフルエンザ ウイルスのヘマグルチニン (HE) の固有成分であり、新生物細胞によっても産生されることが実証されたことは注目に値します。 実際、インフルエンザの急性状態と同様の血清ナガラーゼ活性を伴うインフルエンザ様症状が HIV 感染の初期段階で報告されているため、血清酵素活性は HIV 感染のすべての段階で検出可能である可能性があります。 同様に、ほとんどの COVID-19 患者は、病気の初期段階でインフルエンザのような症状を訴えていました。 活性型ビタミン D3 の貯蔵と輸送に加えて、GcMAF の効果には、マクロファージの調節、破骨細胞の活性化、C5 由来ペプチドによって媒介される好中球走化性の促進、スーパーオキシド活性、循環 G-アクチンの除去、抗血管新生および抗腫瘍特性が含まれます。 したがって、血流に放出されるこの多機能タンパク質は、炎症誘発性活性のない全身性免疫調節因子として機能します。 これは、Gc-グロブリンの機能障害が、重度の COVID-19 の場合と同様に、免疫抑制と制御不能な炎症の両方の状態につながる可能性があることを意味します。 興味深いことに、HIV ウイルス血症は、感染していない人に比べて、炎症 (IL-6 で測定)、単球活性化 (可溶性 CD14)、および凝固 (D ダイマー) のバイオマーカーのレベルが高く、死亡率の増加に関連していました。 一方、COVID-19 患者では、主に CD4+ T 細胞と CD8+ T 細胞である末梢リンパ球数の減少に加えて、炎症誘発性サイトカインとケモカインが有意に高レベルであることがわかりました。 実際、GcMAFはマクロファージの単純な強力な活性化因子であるだけでなく、より具体的には感染/炎症の部位でマクロファージ活性をオンにし、p38およびJNK1 / 2経路を介してカスパーゼ活性をアップレギュレートすることによりアポトーシスを誘導することができます.もはや必要。 COVID-19 で死亡した患者の死後の肺の観察では、剖検により気腔に浸潤する単核細胞とマクロファージの存在が示されました。 抗酸化特性に関しては、GcMAF が活性化マクロファージのスーパーオキシド生成能力と一酸化窒素 (NO) の生成を促進することが評価されました。 細胞外スーパーオキシドジスムターゼ (EC-SOD) mRNA およびタンパク質の発現は、細胞および組織に特異的であり、肺、心臓、血管、胎盤、および腎臓で顕著であることが示されています。 特に、高レベルの EC-SOD は、肺マクロファージ、肺胞 II 型細胞、線維芽細胞、血管平滑筋細胞、および内皮細胞に存在します。 EC-SOD は酸化ストレスを制限し、NO 生物活性を維持するため、多くの肺や心血管疾患から保護します。 ごく少数のケースではありますが、COVID-19 は、呼吸不全、急性心損傷、急性腎損傷、敗血症性ショック、播種性血管内凝固症候群 (DIC)、多臓器不全などの生命を脅かす合併症に進行する可能性があります。 低酸素血症は間質性肺炎に関連していることが判明し、症例の 10% から 20% で急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) に発展しました。 これに関連して、ＡＲＤＳならびに器官機能障害および敗血症性ショックは、微小血管障害に関与するアクチン放出によって特徴付けられることが文書化された。 DBP には、高親和性で単量体の球状 (G)-アクチンに結合するという追加の機能があります。 これにより、血流から高分子アクチン線維を迅速に除去し、アクチン高分子がフィブリノゲン/フィブリンと同様に微小血管を詰まらせ、その結果、血小板凝集と微小血栓形成を防ぎます。 研究者が仮定したことは、COVID-19 患者で観察された、D ダイマー濃度の上昇、フィブリン分解産物の増加、PT および aPTT の延長による凝固亢進を説明することもできます。 COVID-19 の非生存者の 71.4% が、国際血栓止血学会 (ISTH) の DIC の診断基準による顕性 DIC のグレードと一致したことが報告されています。 DBPが欠損したマウスモデルは、アクチン重合によって引き起こされた肺損傷を示し、アクチン注射後に血管漏出、出血および血管壁の肥厚を伴う重度の急性肺炎症を発症した。 興味深いことに、アクチンの静脈内注射後に炎症性損傷を示した臓器は肺だけでした。 観察された肺の炎症は、肺微小血管内皮細胞の変化と一致していました。 実際、肺内皮細胞がin vitroでDBP-アクチン複合体に曝露された場合、細胞死の増強が示された。 DBP レベルの低下は、外傷患者の敗血症および臓器機能障害でさえ観察され、敗血症性ショックの影響を受けた患者では遊離 DBP の完全な枯渇が観察されました。 これらのデータは、SARS-CoV-2 による細胞および組織損傷の病原性の説明を支持すると同時に、細胞外アクチンに結合し、微小循環の変化に対抗するための DBP の治療的使用を支持する可能性があります。DBP は遊離脂肪酸にも結合しますが、オレイン酸 (OA) と複合体を形成した GcMAF を噴霧または皮下注射で投与すると、非常に相乗的な NO の結果として、血圧が急速に低下し、脾臓の血流が増加することが示されました。 OA-GcMAF活性化肺胞および脾臓マクロファージによる放出。 重度または重病の COVID-19 患者は、明らかな低血圧がない場合でも、臨床的に典型的なショック症状を発症しました。 さらに、GcMAF は、VEGF 発現の促進に役割を果たす炎症誘発性プロスタグランジン E1 によって誘導される血管新生を阻害できることがわかりました。 急性肺損傷および ARDS における VEGF の重要な役割が確認されました。 臨床的特徴と症状の重症度は、各 COVID-19 患者間および各 COVID-19 患者内で大きく異なるという事実を反映して、年配の男性が影響を受ける可能性が高く、より深刻な方法で、研究者はそれを DBP のいくつかの特別な特徴と関連付けようとしました。 いくつかの研究は、DBP の多型が慢性閉塞性肺疾患を含む疾患状態に対する感受性または抵抗性と関連していることを示しました。 さらに、アンドロゲンは DBP の循環レベルに影響を与えることがわかっていませんでしたが、高レベルのエストロゲンにさらされると最大 50% 増加し、COVID-19 に対するエストロゲンの保護的役割の可能性が示唆されました。 一方、ビタミンDの状態に関しては、加齢がビタミンD欠乏症の主要な危険因子の1つとして認識されていました. 動物ベースの研究では、食物タンパク質とエネルギー摂取量の両方が不足すると、循環中の DBP 濃度が低下することも実証されました。 これらのデータは、ビタミン D の補給が COVID-19 の感染と死亡のリスクを低下させる可能性があるという証拠の増加と一致しているようです。 現在の試験は、COVID-19誘発性肺炎の入院成人患者における経口MAFと標準治療療法による免疫療法の有効性と安全性を評価することを目的としています。