COVID-19 폐렴 입원 환자에서 GcMAF를 사용한 경구 면역 요법의 효능 및 안전성 (COral-MAF1)

지난 5개월 동안 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 대유행의 병인을 이해하기 위해 고군분투하는 보고서의 수가 증가했습니다. 지금까지 다기관 부전의 기본 메커니즘에 대해 가장 일반적으로 조사된 가설은 미세 순환 기능 장애, 과도한 염증 및 비정상적인 응고의 세 가지 주요 대상으로 요약될 수 있습니다. 예비 부검 연구뿐만 아니라 임상, 방사선 및 실험실 소견은 이 가설을 뒷받침하는 것으로 보입니다. 널리 제안된 바와 같이 전신 사이토카인 폭풍은 바이러스 유발 조직 손상에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이 문제에 대한 지식이 매우 부족하기 때문에 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 구체적인 언급과 함께 다른 인간 병원성 바이러스로부터 배운 교훈은 위험할 수 있습니다. 불행하게도 인간 코로나바이러스를 치료하기 위해 승인된 약물이나 백신은 아직 없으며 바이러스 자체에 직접 작용하는 약물을 기반으로 하는 새로운 개입을 개발하는 데 몇 개월에서 몇 년이 걸릴 가능성이 높습니다. COVID-19에 대한 약리학적 접근의 주요 목표는 특히 복잡한 경우에 면역 체계를 조절하고 과도한 염증에 대응하는 것입니다. 특히, 연구자들이 SARS-CoV-2에 의해 유도된 세포 및 조직 손상의 가능한 병인에 대해 가설을 세운 메커니즘은 현재 임상 시험에서 사용 중인 대부분의 약물의 효과를 설명하는 공통 분모를 제공하는 것으로 보입니다. 면역 조절제 및/또는 항염증제. 특히 항바이러스 활성을 기반으로 초기에 항말라리아 치료제로 생각되었던 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸은 아지스로마이신의 유무에 관계없이 COVID-19로 입원한 환자를 치료하기 위해 제안되었으며 "폐렴 악화 억제, 폐 영상 소견 개선"에 유망한 효능을 보였습니다. , 바이러스 음성 변환 촉진 및 질병 경과 단축". 한편, 하이드록시클로로퀸은 루푸스 치료의 초석으로, 면역 억제 효과 없이 면역 조절제 역할을 합니다. 그러나 이러한 약물의 효능과 안전성에 대한 증거가 부족하기 때문에 이탈리아 의약품청은 7월 17일 말라리아 약물 하이드록시클로로퀸 또는 항바이러스제를 코로나19 치료제로 사용하기 위한 긴급 승인을 임상 시험에서 철회했다고 밝혔다. . 한편 COVID-19에 대한 저분자량 헤파린의 사용은 잘 선택된 입원 환자에게만 제한됩니다. 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염 치료용으로 승인된 IL-6 길항제인 토실리주맙(Tocilizumab)도 중요한 COVID-19 환자에게 초기 치료 적용을 통해 고무적인 결과를 제공했습니다. 그러나 중증 COVID-19 폐렴으로 입원한 환자에서 토실리주맙을 평가하기 위한 3상 임상 시험(COVACTA)에서는 집중 치료 요건 또는 사망률에서 토실리주맙과 위약 사이에 차이가 없음을 발견했습니다. SARS-CoV-2의 영향을 받은 환자에게 단클론 항체를 사용하는 이론적 근거는 소위 전신 사이토카인 폭풍에 있는 것으로 보입니다. 급성 폐 손상 및 ARDS에서 혈관 신생을 강화하는 VEGF의 주요 역할을 고려하여 COVID-19 치료에서 VEGF 길항제로서 베바시주맙의 효능을 평가하는 두 가지 시험(BEST-PC 및 BEST-RCT)도 시작되었습니다. 부종 및 투명막 형성을 동반한 폐 염증의 병리학적 소견에 비추어, 인공호흡기 지원과 함께 표적화된 방식으로 염증, 미세순환 기능 장애, 산화 스트레스, 신생혈관형성 및 미세혈전성 폐색을 감소시키는 것을 목표로 하는 이해된 안전성 프로필을 가진 약물의 시기적절하고 적절한 사용 중증 환자의 경우 ARDS 발생을 예방하고 치료하기 위해 고려해야 합니다. 이제 GcMAF가 감염에 대한 1차 방어로서 면역 체계 조절에 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 앞서 언급한 연구 결과와 SARS-CoV-2와 HIV 사이의 문서화된 유추에 기반하여 연구자들은 Gc 단백질의 대식세포 활성화 인자(MAF)로의 전환 활성 감소가 HIV 감염 환자와 마찬가지로 SARS-CoV-2. 이 가설이 맞다면 중증 COVID-19 환자에서 GcMAF의 라벨 외 사용을 기반으로 유효한 면역 요법 전략을 설정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 비타민 D 결합 단백질(DBP)로도 알려진 혈청 Gc 단백질은 혈장/혈청에 300-600 mg/L 농도로 존재하는 다기능 단백질입니다. 자극된 B-림프구의 유도성 막성 β-갈락토시다제 및 T-림프구의 Neu-1 시알리다제에 의한 Gc 단백질의 단계적 가수분해는 활성 GcMAF로 변환합니다. 반대로 효소 알파의 작용에 의한 Gc 단백질의 탈당화 -N-아세틸갈락토사미니다아제(nagalase)는 HIV 감염 세포에서 분비되어 결과적으로 대식세포 활성화 부족과 면역억제를 초래합니다. nagalase가 HIV의 외피 당단백질 gp120 및 gp160뿐만 아니라 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌(HE)의 고유 구성 요소이며 심지어 신생 세포에 의해 생성되는 것으로 입증되었다는 것은 주목할 만합니다. 실제로, 인플루엔자 급성 상태와 유사한 혈청 나가라제 활성을 갖는 독감 유사 증상이 HIV 감염의 초기 단계에서 보고되어 혈청 효소 활성이 HIV 감염의 모든 단계에서 검출될 수 있다. 유사하게, 대부분의 COVID-19 환자는 질병의 초기 단계에서 독감과 유사한 증상을 호소했습니다. 활성 비타민 D3의 저장 및 수송 외에도 GcMAF의 효과에는 대식세포 조절, 파골세포 활성화, C5 유래 펩타이드에 의해 매개되는 호중구 주화성 촉진, 슈퍼옥사이드 활성, 순환하는 G-액틴의 제거, 항혈관형성 및 항종양 특성이 포함됩니다. 따라서 혈류로 방출되는 이 다기능 단백질은 염증 유발 활동 없이 전신 면역 조절제 역할을 합니다. 즉, Gc-글로불린의 기능 장애는 심각한 COVID-19와 마찬가지로 면역억제와 제어되지 않는 염증 상태를 초래할 수 있습니다. 흥미롭게도, HIV 바이러스혈증은 염증(IL-6으로 측정), 단핵구 활성화(용해성 CD14) 및 응고(D-dimer)의 높은 수준의 바이오마커와 관련이 있어 감염되지 않은 사람에 비해 사망률이 증가했습니다. 한편, COVID-19 환자에서는 주로 CD4+ T 및 CD8+ T 세포인 말초 림프구 수가 감소한 것 외에도 전 염증성 사이토카인 및 케모카인이 상당히 높은 수준으로 발견되었습니다. 실제로, GcMAF는 대식세포에 대한 단순한 강력한 활성제일 뿐만 아니라 감염/염증 부위에서 대식세포 활동을 켠 다음 p38 및 JNK1/2 경로를 통해 카스파제 활동을 상향 조절함으로써 대식세포 활동을 유도할 수 있습니다. 더 이상 필요합니다. COVID-19로 사망한 환자의 사후 폐 관찰 결과 부검을 통해 공기 공간에 침투하는 단핵 세포와 대식세포의 존재가 나타났습니다. 항산화 특성과 관련하여 GcMAF가 활성화된 대식세포의 과산화물 생성 능력과 산화질소(NO) 생성을 촉진하는 것으로 평가되었습니다. 세포외 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(EC-SOD) mRNA 및 단백질의 발현은 세포 및 조직 특이적이며 폐, 심장, 혈관, 태반 및 신장에서 두드러지는 것으로 나타났습니다. 특히, 높은 수준의 EC-SOD는 폐 대식세포, 폐포 II형 세포, 섬유아세포, 혈관 평활근 세포 및 내피 세포에 존재합니다. EC-SOD는 산화 스트레스를 제한하고 NO 생체 활성을 보존하여 수많은 폐 및 심혈관 질환을 예방합니다. 소수의 경우에만 COVID-19가 호흡 부전, 급성 심장 손상, 급성 신장 손상, 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내 응고(DIC) 및 다기관 기능 장애를 포함한 생명을 위협하는 합병증으로 진행될 수 있습니다. 저산소혈증은 간질성 폐렴과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며 사례의 10~20%에서 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)으로 발전했습니다. 이와 관련하여 ARDS 뿐만 아니라 장기 기능 장애 및 패혈성 쇼크는 미세혈관 장애와 관련된 액틴 방출을 특징으로 한다는 것이 문서화되었습니다. DBP는 모노머 구형(G)-액틴을 높은 친화력으로 결합하는 추가 기능을 가지고 있습니다. 따라서 혈류에서 고분자 액틴 피브릴을 신속하게 제거하여 피브리노겐/피브린과 달리 액틴 고분자가 미세 혈관을 막아 결과적으로 혈소판 응집 및 미세 혈전 형성을 방지합니다. 연구자들이 가정한 것은 COVID-19 환자에서 관찰된 D-다이머 농도 상승, 피브린 분해 생성물 증가, PT 및 aPTT 연장으로 응고 과응성을 설명할 수 있습니다. 국제혈전증 및 지혈학회(ISTH)의 DIC 진단 기준에 따르면 코로나19 비생존자의 71.4%가 현성 DIC 등급과 일치하는 것으로 보고됐다. DBP가 결핍된 뮤린 모델은 액틴 중합으로 인한 폐 손상을 보여 액틴 주입 후 혈관 누출, 출혈 및 혈관벽 비후로 심각한 급성 폐 염증이 발생했습니다. 흥미롭게도 액틴 정맥주사 후 염증성 손상을 보인 기관은 폐뿐이었다. 관찰된 폐 염증은 폐 미세혈관 내피 세포의 변화와 일치했습니다. 실제로, 폐 내피 세포가 시험관 내에서 DBP-액틴 복합체에 노출되었을 때 향상된 세포 사멸을 보였다. 감소된 수준의 DBP는 외상 환자의 패혈증 및 장기 기능 장애뿐만 아니라 패혈성 쇼크에 의해 영향을 받은 환자의 자유 DBP의 완전한 고갈에서도 관찰되었습니다. 이러한 데이터는 SARS-CoV-2에 의한 세포 및 조직 손상에 대한 병원성 설명과 동시에 세포외 액틴에 결합하고 미세순환 변화에 대응하기 위한 DBP의 치료적 사용에 대한 지원을 제공할 수 있습니다.DBP는 또한 유리 지방산에 결합하는 반면, 분무 또는 피하 주사를 통해 올레산(OA)과 복합된 GcMAF를 투여하면 매우 유사한 상승적 NO의 결과로 혈압이 급격히 감소하고 비장 혈류가 증가하는 것으로 나타났습니다. OA-GcMAF 활성화 폐포 및 비장 대식세포에 의한 방출. 중증 또는 위독한 COVID-19 환자는 명백한 저혈압이 없더라도 임상적으로 전형적인 쇼크 증상을 보였습니다. 또한, GcMAF는 VEGF 발현 촉진 역할을 하는 전 염증성 프로스타글란딘 E1에 의해 유도된 혈관신생을 억제할 수 있음이 밝혀졌습니다. 급성 폐 손상 및 ARDS에서 VEGF의 주요 역할이 확인되었습니다. 임상적 특징과 증상의 중증도는 각 COVID-19 환자 내에서 매우 다양하며 나이가 많은 남성이 영향을 받을 가능성이 더 높고 더 심각한 방식이라는 사실을 반영하여 조사관은 이를 DBP의 일부 특수 기능과 연관시키려고 했습니다. 여러 연구에서 DBP의 다형성이 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한 질병 상태에 대한 감수성 또는 저항성과 관련이 있음을 보여주었습니다. 또한 안드로겐은 순환하는 DBP 수치에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌지만, 높은 수치의 에스트로겐에 노출되면 최대 50%까지 증가하여 COVID-19에 대한 에스트로겐의 잠재적 보호 역할을 시사합니다. 한편, 비타민 D 상태와 관련하여 고령은 비타민 D 결핍의 주요 위험 인자 중 하나로 인식되었다. 동물 기반 연구는 또한 식이 단백질 및 에너지 섭취의 결핍이 순환에서 DBP의 농도를 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 이러한 데이터는 비타민 D 보충이 COVID-19 감염 및 사망 위험을 줄일 수 있다는 증가하는 증거와 일치하는 것으로 보입니다. 현재 시험은 COVID-19 유발 폐렴으로 입원한 성인 환자에서 경구 MAF + 표준 치료 요법으로 면역 요법의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다.