Eficacia y seguridad de la inmunoterapia oral con GcMAF en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 (COral-MAF1)

En los últimos cinco meses, ha habido un número creciente de informes que luchan por comprender la patogénesis de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Hasta la fecha, la hipótesis más investigada sobre los mecanismos subyacentes de la falla multiorgánica se puede resumir en tres objetivos principales: disfunción de la microcirculación, inflamación abrumadora y coagulación anormal. Los hallazgos clínicos, radiológicos y de laboratorio, así como los estudios preliminares de autopsia, parecen apoyar esta hipótesis. Como se sugirió ampliamente, la tormenta sistémica de citocinas podría desempeñar un papel clave en el daño tisular inducido por el virus. Siendo el conocimiento de este tema muy escaso, las lecciones aprendidas de otros virus patógenos humanos, con referencia específica al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), podrían ser perjudiciales. Desafortunadamente, aún no se ha aprobado ningún fármaco o vacuna para tratar los coronavirus humanos y es probable que se necesiten meses o años para desarrollar nuevas intervenciones basadas en fármacos directamente activos sobre el virus. Los principales objetivos de los enfoques farmacológicos de COVID-19, especialmente para los casos complicados, están dirigidos a modular el sistema inmunológico y contrarrestar la inflamación abrumadora. En particular, los mecanismos que los investigadores han planteado como hipótesis sobre la posible patogenia del daño celular y tisular inducido por el SARS-CoV-2 parecen proporcionar un denominador común para explicar los efectos de la mayoría de los medicamentos actualmente en uso en los ensayos clínicos: estos incluyen antivirales, fármacos inmunomoduladores y/o antiinflamatorios. En particular, con base en su actividad antiviral, la cloroquina y la hidroxicloroquina, inicialmente concebidas como terapias antipalúdicas, se propusieron para tratar a pacientes hospitalizados con COVID-19, con o sin azitromicina, mostrando una eficacia prometedora para "inhibir la exacerbación de la neumonía, mejorando los hallazgos de imagen pulmonar". , promoviendo una conversión negativa del virus y acortando el curso de la enfermedad". Por otro lado, la hidroxicloroquina es la piedra angular de la terapia médica en el lupus, donde actúa como inmunomodulador sin efectos inmunosupresores. Sin embargo, debido a la falta de evidencia sobre la eficacia y seguridad de estos medicamentos, la Agencia Italiana de Medicamentos dijo el 17 de julio que había retirado una aprobación de emergencia para el uso del medicamento contra la malaria hidroxicloroquina o antivirales como tratamiento contra el covid-19 fuera de los ensayos clínicos. . Mientras tanto, el uso de heparina de bajo peso molecular para COVID-19 está restringido solo a pacientes hospitalizados bien seleccionados. Tocilizumab, un antagonista de IL-6, aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis idiopática juvenil, también tuvo una aplicación terapéutica inicial en pacientes críticos con COVID-19, brindando resultados alentadores. Sin embargo, el ensayo clínico de fase III (COVACTA) para evaluar tocilizumab en pacientes hospitalizados con neumonía grave por COVID-19 no encontró diferencias entre tocilizumab versus placebo en los requisitos de cuidados intensivos o la mortalidad. La base racional para el uso de anticuerpos monoclonales en pacientes afectados por SARS-CoV-2 parece estar en la llamada tormenta sistémica de citoquinas. Teniendo en cuenta el papel clave de VEGF en la mejora de la angiogénesis en la lesión pulmonar aguda y el SDRA, también se iniciaron dos ensayos que evalúan la eficacia de bevacizumab como antagonista de VEGF en el tratamiento de COVID-19 (BEST-PC y BEST-RCT). Ante los hallazgos patológicos de inflamación pulmonar con edema y formación de membrana hialina, uso oportuno y adecuado de fármacos con perfiles de seguridad entendidos destinados a reducir la inflamación, la disfunción microcirculatoria, el estrés oxidativo, la neoangiogénesis y la oclusión microtrombótica, de forma dirigida, junto con el soporte ventilatorio , debe considerarse para los pacientes graves para prevenir y tratar el desarrollo de ARDS. Ahora es bien sabido que GcMAF juega un papel crucial en la regulación del sistema inmunológico como defensa principal contra las infecciones. Con base en los hallazgos antes mencionados y en las analogías documentadas entre el SARS-CoV-2 y el VIH, los investigadores plantearon la hipótesis de que la actividad de conversión reducida de la proteína Gc en el factor activador de macrófagos (MAF) podría tener un papel clave en la respuesta inmunitaria desregulada inducida por SARS-CoV-2, al igual que para los pacientes infectados por el VIH. Si esta hipótesis es correcta, podría ayudar a establecer una estrategia válida de inmunoterapia también basada en un uso no autorizado de GcMAF en pacientes con COVID-19 en estado crítico. La proteína sérica Gc, también conocida como proteína fijadora de vitamina D (DBP), es una proteína multifuncional presente en plasma/suero en concentraciones de 300-600 mg/l. La hidrólisis paso a paso de la proteína Gc por la β-galactosidasa membranosa inducible de los linfocitos B estimulados, y por la Neu-1 sialidasa de los linfocitos T la convierte en el GcMAF activo. Por el contrario, la desglicosilación de la proteína Gc por acción de la enzima alfa -N-acetilgalactosaminidasa, llamada nagalasa, secretada por células infectadas por VIH conduce a la falta de activación de los macrófagos y, como consecuencia, a la inmunosupresión. Es notable que se demostró que la nagalasa es un componente intrínseco no solo de las glicoproteínas gp120 y gp160 de la envoltura del VIH sino también de la hemaglutinina (HE) del virus de la influenza e incluso producida por células neoplásicas. De hecho, se informaron síntomas similares a los de la gripe con actividad de nagalasa sérica similar al estado agudo de influenza en la etapa temprana de la infección por VIH, por lo que la actividad de la enzima sérica puede detectarse en todas las fases de la infección por VIH. De manera similar, la mayoría de los pacientes con COVID-19 se quejaron de síntomas similares a los de la gripe en las primeras etapas de la enfermedad. Además del almacenamiento y transporte de vitamina D3 activa, los efectos de GcMAF incluyen la modulación de macrófagos, la activación de osteoclastos, la facilitación de la quimiotaxis de neutrófilos mediada por péptido derivado de C5, actividad de superóxido, eliminación de actina G circulante, propiedades antiangiogenéticas y antitumorales. Así, esta proteína multifuncional, liberada al torrente sanguíneo, actúa como un inmunomodulador sistémico sin actividades proinflamatorias. Esto significa que cualquier deterioro de la función de la globulina Gc podría resultar en un estado tanto de inmunosupresión como de inflamación descontrolada, al igual que en la COVID-19 grave. Curiosamente, la viremia del VIH se asoció con un nivel más alto de biomarcadores de inflamación (medido por IL-6), activación de monocitos (CD14 soluble) y coagulación (dímero D), lo que provocó una mayor mortalidad, en comparación con las personas no infectadas. Mientras tanto, en pacientes con COVID-19, además de los recuentos de linfocitos periféricos reducidos, principalmente células T CD4+ y CD8+, se encontraron niveles significativamente altos de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. De hecho, GcMAF no solo es un simple activador potente para los macrófagos, sino que, más específicamente, puede activar la actividad de los macrófagos en los sitios de infección/inflamación y luego inducir su apoptosis mediante la regulación al alza de la actividad de la caspasa a través de las vías p38 y JNK1/2 cuando no necesita más tiempo. Las observaciones pulmonares post mortem de pacientes que murieron de COVID-19 mostraron la presencia de células mononucleares y macrófagos que se infiltran en los espacios aéreos mediante autopsia. En cuanto a las propiedades antioxidantes, se evaluó que GcMAF promueve la capacidad de generación de superóxido de los macrófagos activados y la producción de óxido nítrico (NO). Se ha demostrado que la expresión de ARNm y proteína de superóxido dismutasa extracelular (EC-SOD) es específica de células y tejidos y es prominente en pulmón, corazón, vasos sanguíneos, placenta y riñón. En particular, altos niveles de EC-SOD están presentes en macrófagos pulmonares, células alveolares de tipo II, fibroblastos, células de músculo liso vascular y células endoteliales. EC-SOD limita el estrés oxidativo y preserva la bioactividad del NO, protegiendo así contra una serie de enfermedades pulmonares y cardiovasculares. Aunque solo en una minoría de casos, COVID-19 puede progresar a complicaciones potencialmente mortales, que incluyen insuficiencia respiratoria, lesión cardíaca aguda, lesión renal aguda, shock séptico, coagulación intravascular diseminada (CID) y disfunción multiorgánica. Se encontró que la hipoxemia estaba asociada con neumonía intersticial y, en 10% a 20% de los casos, se convirtió en síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). A este respecto, se documentó que tanto el SDRA como la disfunción orgánica y el shock séptico se caracterizan por la liberación de actina, que está implicada en el deterioro microvascular. DBP tiene una función adicional en la unión de actina globular monomérica (G) con alta afinidad. Por lo tanto, eliminando rápidamente las fibrillas de actina poliméricas del torrente sanguíneo, evita que los polímeros de actina obstruyan los microvasos de forma similar al fibrinógeno/fibrina y, en consecuencia, la agregación de plaquetas y la formación de microtrombos. Lo que postularon los investigadores también podría explicar la hipercoagulabilidad con concentraciones elevadas de dímero D, el aumento de los productos de degradación de la fibrina, la prolongación del PT y del aPTT, observados en pacientes con COVID-19. Se ha informado que el 71,4% de los no sobrevivientes de COVID-19 coincidieron con el grado de CID manifiesta según los criterios de diagnóstico de CID de la Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH). Los modelos murinos deficientes en DBP mostraron daño pulmonar causado por la polimerización de actina, desarrollando inflamación pulmonar aguda severa con fuga vascular, hemorragia y engrosamiento de la pared vascular después de la inyección de actina. Curiosamente, el pulmón fue el único órgano que mostró lesión inflamatoria después de la inyección intravenosa de actina. La inflamación pulmonar observada fue consistente con alteraciones en las células endoteliales microvasculares pulmonares. De hecho, cuando las células endoteliales de pulmón se expusieron a complejos de DBP-actina in vitro, mostraron una mayor muerte celular. Incluso se observaron niveles reducidos de PAD en pacientes con sepsis y disfunción orgánica de traumatismos, así como una depleción completa de PAD libre en aquellos afectados por shock séptico. Estos datos podrían respaldar las explicaciones patogénicas del daño celular y tisular por el SARS-CoV-2 y, al mismo tiempo, el uso terapéutico de DBP para unirse a la actina extracelular y contrarrestar las alteraciones microcirculatorias.Mientras que DBP también se une a los ácidos grasos libres, se demostró que la administración de GcMAF complejado con ácido oleico (OA) mediante nebulización o inyección subcutánea condujo a una rápida disminución de la presión arterial y aumento del flujo sanguíneo esplénico, como resultado de un NO sinérgico verosímil. liberación por macrófagos alveolares y esplénicos activados por OA-GcMAF. Los pacientes con COVID-19 grave o críticamente enfermos desarrollaron manifestaciones clínicas típicas de shock, incluso en ausencia de hipotensión manifiesta. Además, se encontró que GcMAF puede inhibir la angiogénesis inducida por la prostaglandina E1 proinflamatoria, que desempeña funciones en la promoción de la expresión de VEGF. Se confirmó un papel clave de VEGF en la lesión pulmonar aguda y el SDRA. Reflejando el hecho de que las características clínicas y la gravedad de los síntomas varían ampliamente entre y dentro de cada paciente con COVID-19, siendo más probable que los hombres mayores se vean afectados y de una manera más grave, los investigadores buscaron relacionarlo con alguna característica especial de la PAD. Varios estudios mostraron que los polimorfismos de DBP estaban asociados con la susceptibilidad o resistencia a estados de enfermedad, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, mientras que no se encontró que los andrógenos tuvieran ningún efecto sobre los niveles circulantes de DBP, la exposición a altos niveles de estrógenos los aumentó hasta en un 50 %, lo que sugiere un papel protector potencial de los estrógenos contra el COVID-19. Por otro lado, en relación con el estado de la vitamina D, la edad avanzada se reconoció como uno de los principales factores de riesgo para la deficiencia de vitamina D. Los estudios basados ​​en animales también demostraron que las deficiencias en la ingesta de proteínas y energía en la dieta disminuyeron la concentración de DBP en la circulación. Estos datos parecen estar en línea con la creciente evidencia de que la suplementación con vitamina D podría reducir el riesgo de infecciones y muertes por COVID-19. El presente ensayo tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia con MAF oral más la terapia estándar de atención en pacientes adultos hospitalizados con neumonía inducida por COVID-19.