Une étude de BL-B01D1 + SI-B003 dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, du carcinome du nasopharynx et d'autres tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Signer volontairement le consentement éclairé et suivre les exigences du protocole ;
2. Aucune limite de sexe ;
3. Âge : ≥18 ans et ≤75 ans ;
4. durée de survie attendue ≥3 mois ;

5. Patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques confirmées histologiquement et/ou cytologiquement, telles que le cancer du poumon non à petites cellules et le carcinome du nasopharynx :

   Stade I : patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement et/ou cytologiquement et d'un carcinome du nasopharynx qui n'ont pas répondu au traitement standard ; Stade 2 : patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ou d'un carcinome du nasopharynx confirmé histologiquement et/ou cytologiquement localement avancé ou métastatique, en échec du traitement standard ;

   Étape 3 :

   Cohorte_A : patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules EGFRwt, ALKwt confirmé histologiquement et/ou cytologiquement localement avancé ou métastatique, qui n'ont pas répondu au traitement standard ; Cohorte_B : Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules EGFRmut localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, en échec du traitement par ITK EGFR et n'ayant pas reçu de chimiothérapie systémique ; Pas de thé. Les patients étaient éligibles s'ils étaient traités directement avec un TKI EGFR de troisième génération, ou s'ils étaient traités avec un TKI EGFR de première ou de deuxième génération avant la progression vers un TKI de troisième génération ; b. Si le patient a progressé après le traitement EGFR TKI de première et de deuxième génération, et qu'il n'y a pas d'indication pour le traitement EGFR TKI de troisième génération, le traitement EGFR TKI de troisième génération n'est pas nécessaire ; Cohorte_C : patients atteints d'un carcinome du nasopharynx localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement et/ou cytologiquement et qui n'ont pas répondu au traitement standard ;

6. Consentement à fournir des échantillons de tissus tumoraux archivés ou des échantillons de tissus frais provenant de lésions primaires ou métastatiques dans les 2 ans ; Les participants qui n'étaient pas en mesure de fournir des échantillons de tissus tumoraux pouvaient être inscrits s'ils répondaient à d'autres critères d'inclusion et d'exclusion après évaluation par les enquêteurs.
7. Doit avoir au moins une lésion mesurable selon la définition RECIST v1.1 ;
8. ECOG 0 ou 1 ;
9. La toxicité d'un traitement antinéoplasique antérieur est revenue au grade 1 ou moins tel que défini par le NCI-CTCAE v5.0 (à l'exception des anomalies de laboratoire asymptomatiques prises en compte par les investigateurs, telles qu'une phosphatase alcaline élevée, une hyperuricémie et une glycémie élevée ; les toxicités jugées par les investigateurs comme ne présentant aucun risque pour la sécurité, telles que l'alopécie et la neurotoxicité périphérique de grade 2, ont été exclues. Ou diminution de l'hémoglobine (≥90 g/L);
10. Pas de dysfonctionnement cardiaque sévère, fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ;

11. Le niveau de fonctionnement des organes doit répondre aux exigences suivantes et respecter les normes suivantes :

    1. Fonction de la moelle osseuse : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L, numération plaquettaire ≥90×109/L, hémoglobine ≥90 g/L ;
    2. Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL≤1,5 LSN), AST et ALT ≤2,5 LSN chez les patients sans métastases hépatiques, AST et ALT ≤5,0 LSN chez les patients avec métastases hépatiques ;
    3. Fonction rénale : créatinine (Cr) ≤ 1,5 LSN, ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft et Gault).
12. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 ULN ;
13. Protéines urinaires ≤2+ ou ≤1000mg/24h ;
14. Pour les femmes préménopausées en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant le début du traitement, le sérum ou les urines doivent être négatifs à la grossesse, et ne pas allaiter ; Il a été conseillé à tous les patients inscrits (hommes ou femmes) d'utiliser une contraception barrière adéquate tout au long du cycle de traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

1. Pour la phase 3 Cohort_A, les patients présentant un saut d'exon MET 14, un réarrangement ROS1, une mutation BRAF V600, une fusion NTRK ou un réarrangement RET sur des rapports de séquençage antérieurs d'échantillons de tissus ou d'ADNct avant la signature du consentement éclairé ont été exclus ;
2. Traitement antinéoplasique tel que la chimiothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie, la radiothérapie radicale, la chirurgie majeure, la thérapie ciblée (y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (la plus courte des deux) avant la première dose ; La mitomycine et les nitrosourées ont été administrées dans les 6 semaines précédant la première dose ; Médicaments oraux au fluorouracile tels que S-1, capécitabine ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose ;
3. Les patients ayant des antécédents d'immunothérapie et une EIr de grade ≥3 ou une myocardite liée au système immunitaire de grade ≥2 doivent être exclus ;
4. L'utilisation de médicaments immunomodulateurs, y compris, mais sans s'y limiter, la thymosine, l'interleukine-2, l'interféron, etc., dans les 14 jours précédant la première utilisation du médicament à l'étude doit être exclue ;
5. Antécédents de maladie cardiaque grave, telle qu'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique ≥ grade 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) insuffisance cardiaque ≥ grade 2, infarctus du myocarde transmural, angor instable, etc.
6. Intervalle QT allongé (QTc > 450 msec chez l'homme ou QTc > 470 msec chez la femme), bloc de branche gauche complet et bloc auriculo-ventriculaire de degré III ;
7. Des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou d'autres équivalents de corticostéroïdes) ou des agents immunosuppresseurs sont nécessaires dans les 2 semaines précédant l'administration de l'étude ; Les exceptions comprennent l'administration inhalée ou topique de stéroïdes ou de doses de remplacement physiologiques de stéroïdes pour l'insuffisance surrénalienne ;
8. Maladies auto-immunes et inflammatoires actives (par exemple, lupus érythémateux disséminé, psoriasis nécessitant un traitement systémique, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire et thyroïdite de Hashimoto ; les exceptions sont le diabète sucré de type I, l'hypothyroïdie qui ne peut être contrôlée que par un traitement substitutif et les maladies de la peau (telles que le vitiligo et le psoriasis) qui ne nécessitent pas de traitement systémique.
9. Autres tumeurs malignes diagnostiquées dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome basocellulaire radical, du carcinome épidermoïde et/ou du carcinome par résection radicale in situ ;
10. Hypertension mal contrôlée par deux antihypertenseurs (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ;
11. Maladie pulmonaire définie comme grade ≥3 selon CTCAE v5.0 ; Patients avec une maladie pulmonaire interstitielle existante ou ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ;
12. Thrombose veineuse profonde instable, thrombose artérielle et embolie pulmonaire nécessitant une intervention médicale dans les 6 mois précédant le dépistage ; La thrombose liée à la perfusion a été exclue.
13. Les patients présentant des épanchements massifs ou symptomatiques, ou ceux qui ont subi un drainage dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé ;

14. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse (métastases méningées). Les patients ayant reçu un traitement pour les métastases cérébrales (radiothérapie ou chirurgie ; les patients présentant des métastases cérébrales stables qui avaient arrêté la radiothérapie ou la chirurgie 28 jours avant la première dose étaient éligibles. Les patients atteints de méningite cancéreuse (métastase méningée) étaient exclus même s'ils étaient traités et jugés stables. La stabilité est définie comme répondant aux quatre critères suivants :

    1. état sans crise depuis > 12 semaines avec ou sans antiépileptique ;
    2. pas besoin de corticostéroïdes ;
    3. le long diamètre des métastases cérébrales < 10 mm ;
    4. stable et asymptomatique pendant plus d'un mois après le traitement ;
15. Patients ayant des antécédents d'allergie à l'anticorps humanisé recombinant ou à l'anticorps chimérique humain-souris ou à l'un des ingrédients de BL-B01D1 ou SI-B003 ;
16. Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (Allo-HSCT) ;
17. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (HIVAb) positif, tuberculose active, infection par le virus de l'hépatite B active (nombre de copies d'ADN du VHB > 103 UI/ml) ou infection par le virus de l'hépatite C (anticorps du VHC positifs et ARN du VHC > limite de détection) ;
18. Infection active nécessitant un traitement systémique, comme une pneumonie grave, une bactériémie, une septicémie, etc.
19. Avait participé à un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose (calculé à partir du moment de la dernière dose);
20. Les autres conditions de participation à l'essai n'ont pas été jugées appropriées par l'investigateur.