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Intervention nutritionnelle et traitement de réadaptation chez les patients souffrant d'un état post-COVID (ARACOV-02)

13 décembre 2023 mis à jour par: Instituto de Investigación Sanitaria Aragón

Enquête sur une intervention nutritionnelle spécialisée et un traitement de réadaptation chez les patients souffrant d'un état post-COVID pour améliorer leur qualité de vie : ARACOV-02

Le SRAS-CoV-2 est le coronavirus responsable du développement de la maladie connue sous le nom de COVID-19. Une fois passée la phase aiguë de la maladie, environ 40 % des personnes sorties continuent à présenter des symptômes, et parmi celles-ci, entre 50 et 70 % les présentent jusqu'à trois mois plus tard. Ces symptômes persistants comprennent des aspects physiques comme la fatigue et la dyspnée, mais aussi cardiaques comme les palpitations, cognitifs comme la confusion mentale et psycho-émotionnels comme la dépression, l'anxiété et le stress. L’infection par le SRAS-CoV-2 est associée à un état hyperinflammatoire, comprenant une infiltration excessive de cellules inflammatoires et une activation des inflammasomes. Dans ce contexte, les métabolites oméga-3 (Special Pro-resolving Mediators-SPM) rétablissent l'équilibre des niveaux nutritionnels et moléculaires des eicosanoïdes. Un moyen plus direct et ciblé d’augmenter les niveaux de SPM est Omega3 Essential Nutrition avec des SPM naturels pris par voie orale. Il existe aujourd'hui des compléments alimentaires contenant des SPM (LIPINOVA®), fabriqués à partir d'huile de poisson selon un procédé de fractionnement. LIPINOVA® est un complément nutritionnel breveté par Solutex GC S.L., obtenu par plusieurs étapes de fractionnement (extraction, purification, séparation, concentration) à partir d'huile de poisson riche en oméga-3 (sans additifs). Chaque capsule contient 498 mg d'huile de poisson et 2 mg de tocophérols. Cela représente une quantité variable de 50 à 150 mg d'EPA (20 %), une quantité variable de 100 à 225 mg de DHA (30 %), ainsi que les quantités suivantes de métabolites actifs d'EPA et de DHA, obtenues à partir d'un pool de médiateurs lipidiques naturels contenus dans l'huile oméga-3 : 40 à 200 mcg de 17-HDHA, 25 à 200 mcg de 18-HEPE et 20 à 100 mcg de 14-HDHA.

De plus, l’apparition de cette nouvelle condition de santé, post-COVID, a amené une fois de plus les physiothérapeutes à se mettre à jour à la recherche des meilleures preuves pour guider l’examen et les interventions de rééducation nécessaires chez ce type de patients. Des études ont montré comment les séances de physiothérapie incluant un programme multimodal pourraient être les plus indiquées pour ce type de patients. Les patients atteints de cette maladie présentent une augmentation de la fatigue, de la dyspnée et une diminution de leur capacité fonctionnelle et, par conséquent, une diminution de leur qualité de vie, en raison de divers mécanismes pathogènes parmi lesquels l'hyperinflammation chronique.

Ces patients pourraient obtenir de plus grandes améliorations en termes de santé en termes de qualité de vie si un programme d'exercices thérapeutiques et d'éducation basé sur la télé-rééducation était mis en œuvre conjointement avec un supplément nutritionnel naturel qui génère un effet anti-inflammatoire systémique grâce aux SPM (oméga-3).

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Description détaillée

Les patients qui ont contracté le COVID-19 présentent généralement divers symptômes au cours de l’infection : fièvre, toux, douleurs généralisées, troubles gastro-intestinaux, dyspnée et fatigue. Ces deux derniers symptômes surviennent chez environ la moitié des patients dans le monde, bien qu'ils soient encore plus fréquents en Europe. En plus de ces symptômes respiratoires, la maladie peut également avoir des effets au niveau musculaire, neurologique et cardiovasculaire.

Après la phase aiguë de la maladie, environ 40 % des patients sortants présentent encore des symptômes, et parmi eux, 50 à 70 % présentent des symptômes jusqu'à trois mois plus tard. Ces symptômes persistants comprennent des aspects physiques comme la fatigue et l’essoufflement, mais aussi des symptômes cardiaques comme des palpitations, des symptômes cognitifs comme la confusion mentale et des symptômes psycho-émotionnels comme la dépression, l’anxiété et le stress.

Cependant, on observe également comment cette clinique peut être maintenue au-delà de trois mois. On sait qu’il existe un groupe de patients, environ 5 à 10 %, qui présentent des symptômes persistants sur une période pouvant aller jusqu’à 2 ans, et de nouveaux symptômes peuvent même apparaître, conduisant à un COVID persistant. Bien que la terminologie pour désigner les patients atteints de cette pathologie clinique persistante évolue, l’OMS a publié le 6 octobre 2021 un document de consensus définissant la pathologie post-COVID (CPCOVID).

Les mécanismes possibles contribuant à la physiopathologie globale du CPCOVID ne sont pas encore clairs et de nombreux facteurs ont été proposés à ce jour. Un élément clé peut être la présence d’un état d’hyperinflammation chronique. Dans le contexte pulmonaire, le virus active l’immunité innée, conduisant à une cascade de cytokines inflammatoires, notamment l’interleukine-6 ​​(IL-6), l’IL-1, le facteur de nécrose tumorale alpha et les espèces réactives de l’oxygène. Certaines études ont tenté de démontrer la présence de lymphocytes T et de lymphocytes NK chez ces patients, laissant croire que le COVID se caractérise par des altérations des cellules TCD4+ et TCD8+.

D'autres mécanismes proposés incluent des mécanismes auto-immuns grâce à la présence d'auto-anticorps qui agissent contre les protéines modulatrices qui modifient la fonction immunitaire. En outre, l’état hypercoagulable (état thromboinflammatoire) associé à l’infection par le SRAS-CoV-2 est responsable des taux disproportionnellement élevés (20 à 30 %) de complications thrombotiques observées chez les patients atteints de COVID-19 et d’une atteinte du système nerveux autonome conduisant à un dysfonctionnement autonome.

Par conséquent, contrôler l’inflammation systémique et l’éliminer en général est aussi important que l’éradication du virus lui-même. En particulier, les acides gras oméga-3 (EPA et DHA) sont des substrats qui modulent la réponse du système immunitaire en favorisant la résolution de l'inflammation en produisant des médiateurs pro-résolution qui modulent et résolvent activement la réponse du système immunitaire. Ainsi, les acides gras oméga-6 (ARA) et oméga-3 (EPA et DHA) sont des lipides structurels, mais leurs effets biologiques sont réalisés par leurs métabolites produits naturellement (SPM). Dans les cas où la réponse aiguë du système immunitaire est chronique, un déficit en SPM dans les tissus affectés a été observé (par exemple dans les maladies métaboliques {obésité, syndrome métabolique, diabète de type II, stéatose hépatique}, sécheresse oculaire, athérosclérose, maladies auto-immunes). , etc.). Ces effets sur les voies métaboliques de production de SPM peuvent réduire la résolution et ainsi contribuer à la chronicité de la réponse inflammatoire.

Récemment, il a été démontré qu’un cas grave de COVID-19 était associé à un profil altéré des SPM par rapport aux individus en bonne santé. Les SPM pourraient jouer un nouveau rôle dans la gestion nutritionnelle essentielle des carences de ces métabolites dans la maladie COVID-19.

Plusieurs articles récents suggèrent que le changement du profil des prostaglandines et l’augmentation des dérivés de l’acide arachidonique pourraient être révélateurs de la gravité de la maladie et des chances de guérison du patient atteint de COVID-19.

De plus, l’émergence de ce nouveau problème de santé, le CPCOVID, a incité les physiothérapeutes à renouveler leur recherche des meilleures preuves pour guider les interventions d’investigation et de réadaptation requises pour ce type de patients. Les preuves sont actuellement rares, mais on sait que la fonction cognitive et la santé émotionnelle sont des aspects qui doivent être pris en compte dans le plan de traitement du patient, ainsi que la dynamique de l'état général (faiblesse, fatigue, concentration, vertiges, maux de tête, troubles du sommeil). , anxiété, symptômes débilitants d'une diminution de la tolérance aérobie et sensations subjectives de gravité de l'asthénie (fatigue, fatigue physique et mentale, diminution de la motivation et de l'activité). Des études ont montré que les séances de physiothérapie comprenant : des exercices d'aérobic, des exercices d'aérobic contre résistance, des exercices de renforcement, des techniques de respiration diaphragmatique et un entraînement à la pleine conscience sont les plus appropriées pour ce type de patient. Par ailleurs, l’utilisation des nouvelles technologies de l’information et de la communication (santé numérique) pour les traitements de rééducation s’est également révélée efficace pour d’autres maladies comme les troubles cardiaques, neurologiques, respiratoires ou musculo-squelettiques.

Objectif : Évaluer l'amélioration de la qualité de vie des patients CPCOVID après une intervention nutritionnelle spécialisée de 12 semaines avec (supplément nutritionnel SPM naturel et standardisé) ainsi qu'un programme d'exercices thérapeutiques et d'éducation par télérééducation par rapport à un groupe ayant subi la télé-rééducation. programme et aucun supplément (placebo), tel que mesuré par l'échelle de qualité de vie (EQ-5D).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

146

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

      • Zaragoza, Espagne
        • IIS Aragón

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Avoir signé le formulaire de consentement éclairé.
  • Âge compris entre 18 et 70 ans avec accès et connaissance de l'utilisation de base des applications technologiques.
  • Patients présentant des critères cliniques d'avoir souffert du COVID-19 avec un diagnostic confirmé par les techniques et systèmes de diagnostic des centres de santé (PCR, test rapide d'antigène et/ou sérologie (anticorps anti-N positifs).
  • Patients qui restent symptomatiques pendant plus de 12 semaines après l'apparition des symptômes.
  • Patients manifestant des symptômes compatibles avec CPCOVID depuis la fin de la phase aiguë*.
  • Patients présentant une fatigue supérieure ou égale à une moyenne de 4 points sur la FSS.
  • Déambulation indépendante, même avec l'utilisation d'aides techniques.

Critère d'exclusion:

  • Patients atteints de maladies neurologiques graves au niveau central et/ou périphérique qui les empêchent de suivre le programme.
  • Patients présentant une insuffisance respiratoire : SaO2 < 90 % ou fréquence respiratoire ≧30.
  • Patients souffrant de maladies rhumatismales ou de blessures musculo-squelettiques aiguës qui ne permettent pas l'exercice.
  • Les patients qui n’ont pas accès à Internet ou qui ne peuvent pas utiliser Internet au quotidien.
  • Patients présentant des symptômes cliniques compatibles avec le syndrome de fatigue chronique.
  • Présence de symptômes compatibles avec CPCOVID avant l'infection par le SRAS Cov-2.
  • Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer qui tentent de devenir enceintes.
  • Patients incapables de suivre les instructions orales et écrites en espagnol.
  • Patients allergiques au poisson, aux crustacés ou à l’un des ingrédients de la préparation.
  • Patients inscrits dans un autre essai clinique pour le traitement de la symptomatologie dérivée du COVID -19.
  • Patients ayant terminé un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant l'inscription.
  • Patients ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs et/ou des corticostéroïdes au cours des 2 dernières semaines précédant l'inscription. Patients ayant reçu des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en continu ou selon un régime fixe dans les 2 semaines précédant le début du traitement. Les patients qui ont pris des AINS peuvent avoir un délai d'attente de 7 jours.
  • Les femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas prendre d’AINS ne doivent pas être traitées.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Complément nutritionnel actif plus télérééducation
Complément nutritionnel actif plus télérééducation
Comparateur placebo: Complément nutritionnel placebo plus télérééducation
Complément nutritionnel placebo plus télérééducation

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changements dans la qualité de vie (EQ-5D)
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
L'EQ-5D est un instrument générique de mesure de la qualité de vie liée à la santé qui peut être utilisé chez des individus relativement en bonne santé (population générale) ainsi que chez des groupes de patients souffrant de diverses pathologies. Les individus évaluent leur propre état de santé, d'abord en termes de gravité par dimension (système descriptif), puis sur une échelle visuelle analogique (EVA) plus générale. Un troisième élément de l'EQ-5D est l'indice des valeurs sociales, qui est déterminé pour chaque état de santé identifié par l'instrument. Le système descriptif contient cinq dimensions de la santé (mobilité, soins personnels, activités de la vie quotidienne, douleur/inconfort et anxiété/dépression), chacune avec cinq niveaux de gravité (aucun problème, problèmes légers, quelques problèmes ou problèmes modérés et problèmes graves). , ne peut pas se produire). Dans chaque dimension de l'EQ -5D, les niveaux de gravité sont chacun codés de 1 à 5.
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changements dans les biomarqueurs
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Cytokines : IL-1, IL-2, IL-6, IL8, IL10, IL17 TNF-α, IFNγ. Acides gras : EPA, DHA, ARA, DPA. SPM monohydroxylés : 17-HDHA, 18-HEPE, 14-HDHA. Résolvines : RvE1, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5. Marésines : MaR1, MaR2. Protéines : PD1, PDX. Lipoxines : LXA4, LXB4. Prostaglandines : PGE2, PGD2, PGF2α. Thromboxanes : TXB2. Leucotriènes : LTB4
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Modifications de l'échelle de gravité de la fatigue (FSS)
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
La FSS est une échelle d'auto-évaluation composée de 9 éléments qui relient la gravité de la fatigue aux activités quotidiennes. Chaque élément est noté sur une échelle de 1 à 7, de 1 = pas du tout d’accord à 7 = tout à fait d’accord. Une moyenne inférieure à 3 points est considérée comme une fatigue nulle, une note inférieure à 4 est considérée comme une fatigue légère et une note de 4 ou plus est considérée comme une fatigue grave. Une moyenne de 4 points est généralement utilisée comme seuil. Cette plage peut être divisée en trois blocs de fatigue : 4 < 5 = fatigue légère ; 5 < 6= fatigue modérée ; 6-7= fatigue très intense.
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Modifications de l'échelle modifiée du Conseil de recherches médicales (mMRC)
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Cette échelle peut être utilisée pour déterminer l'étendue de la dyspnée signalée par le patient en utilisant une échelle allant de 0 = pas de dyspnée à 4 = ne quitte pas la maison à cause de la dyspnée.
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Modifications des mesures de la pression inspiratoire maximale et de la pression expiratoire maximale
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
La pression inspiratoire maximale est la pression générée contre un système fermé à un effort inspiratoire maximal. Elle est généralement mesurée par le volume résiduel (VR) car la force musculaire inspiratoire est inversement proportionnelle au volume pulmonaire (de manière curviligne). La pression expiratoire maximale est mesurée au cours d'une manœuvre similaire en utilisant la capacité pulmonaire totale (CCM), puisque la force musculaire expiratoire est directement liée au volume pulmonaire (également de manière curviligne). Cependant, les informations disponibles sur ces manœuvres sont non spécifiques et ne permettent pas de distinguer un effort insuffisant, une faiblesse musculaire et un trouble neurologique.
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Modifications de la capacité fonctionnelle mesurée par la marche de 6 minutes
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Les participants à l'étude doivent parcourir la distance maximale possible pendant 6 minutes. Pendant la marche, les patients peuvent se reposer s'ils le souhaitent. Ils sont surveillés avec un oxymètre de pouls et suivent les instructions du physiothérapeute. La distance est mesurée en mètres. La distance totale parcourue par les participants est liée à la distance estimée pour leur âge, sexe, taille et personne selon l'équation de Troosters.
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Modifications de la capacité fonctionnelle mesurée par le test assis-debout de 30 secondes
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Ce test doit être effectué sur une chaise suffisamment haute pour que les pieds reposent sur le sol. Les bras du patient doivent être croisés devant la poitrine. Il doit se relever dans cette position et revenir à la position de départ autant de fois que possible en 30 secondes. Le nombre total de répétitions est comparé au nombre estimé de répétitions pour chaque sexe et âge afin de déterminer qui a des valeurs normales ou inférieures à la moyenne.
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Modifications de la capacité fonctionnelle mesurée par le test de flexion du coude de 30 secondes
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
En position assise, le bras dominant doit être utilisé pour effectuer un maximum de mouvements de flexion et d'extension du coude en 30 secondes avec un poids de 2 kg pour les femmes et de 4 kg pour les hommes.
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Modifications des facteurs psychosociaux (sévérité de l'anxiété)
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Échelle globale de gravité et de déficience de l'anxiété (OASIS). Se compose de cinq éléments qui mesurent la fréquence et la gravité de l’anxiété, ainsi que le niveau d’évitement, d’interférence travail/école/maison et d’interférence sociale associés à l’anxiété. Les instructions incitent le répondant à prendre en compte un large éventail de symptômes d'anxiété (par exemple, crises de panique, inquiétudes, flashbacks) lorsqu'il répond aux questions, et la période est « au cours de la semaine écoulée ». Les répondants choisissent parmi cinq options de réponse différentes pour chaque élément, qui sont codées de 0 à 4 et additionnées pour obtenir un score total. Une analyse psychométrique de l'OASIS a suggéré que l'échelle était unidimensionnelle et présentait une bonne cohérence interne, une bonne fiabilité test-retest et une validité convergente/discriminante (Norman et al., 2006).
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Modifications des facteurs psychosociaux (gravité de la dépression)
Délai: Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Échelle globale de gravité et de déficience de la dépression (ODSIS). Se compose de cinq éléments. Cette auto-évaluation évalue la gravité et l'altération des symptômes dépressifs et leur interférence avec le travail, l'école et la vie sociale. Parmi les cinq options de réponse proposées pour chaque item, la personne doit sélectionner celle qui décrit le mieux ses symptômes. la personne doit sélectionner celle qui décrit le mieux ses expériences de la semaine dernière. Les réponses sont codées sur une échelle de 0 à 4 et additionnées pour donner une note totale de 0 à 20.
Pré-intervention (jour 1); après l'intervention (12 semaines)
Mesure de l'adhésion au programme de télé-rééducation
Délai: Toutes les 2 semaines, pendant 12 semaines d'intervention.
L'adhésion au programme de télé-réadaptation sera enregistrée.
Toutes les 2 semaines, pendant 12 semaines d'intervention.
Mesure de l'adhésion à la supplémentation nutritionnelle
Délai: Adhérence : semaines : 2, 6 et 10 - % d'observance : après intervention (12 semaines)

L'adhésion au complément nutritionnel sera enregistrée.

Par ailleurs, le retour du complément nutritionnel sera également pris en compte. Il sera demandé au patient s'il a restitué la quantité restante de complément nutritionnel après avoir terminé le traitement de 12 semaines. Seront pris en compte : le nombre de gélules prises ; le nombre de capsules restituées ; et le nombre de gélules à prendre (336 pour les patients ayant complété les 12 semaines. Il convient d'indiquer ici s'il y a eu des patients abandonnés pour lesquels le nombre de gélules qui auraient dû être prises aurait été calculé). A partir de ces données, il convient d'extraire le % d'observance du traitement avec le médicament/complément nutritionnel (en divisant le nombre de gélules prises par le nombre de gélules applicables à prendre et en multipliant par 100).

Adhérence : semaines : 2, 6 et 10 - % d'observance : après intervention (12 semaines)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Paramètres cliniques et données socio-démographiques
Délai: Pré-intervention (jour 1)
Poids; hauteur; IMC (paramètres cliniques) / Âge ; Genre; Course; Niveau d'éducation; Statut de cohabitation ; Profession (données sociodémographiques)
Pré-intervention (jour 1)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Collaborateurs

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jorge Alamillo Salas, Dr, SALUD
  • Chercheur principal: Sandra Calvo Carrión., Dr, Universidad de Zaragoza
  • Chercheur principal: Beatriz Carpallo Porcar, MSc, Universidad San Jorge
  • Chercheur principal: Carolina Jiménez Sánchez, Dr, Universidad San Jorge
  • Chercheur principal: Ana Isabel Aller Blanco, Dr, SALUD
  • Chercheur principal: Elena Kolesnyk Sumskaya, Dr, SALUD
  • Chaise d'étude: Esther del Corral Beamonte, Dr, SALUD
  • Chercheur principal: Pablo Herrero Gallego, Dr, Universidad de Zaragoza

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 septembre 2022

Achèvement primaire (Réel)

30 septembre 2023

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 janvier 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 septembre 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 septembre 2023

Première publication (Réel)

2 octobre 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

20 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 décembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur État post-COVID

Essais cliniques sur Actif

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