Az MSI, TS, DPD, MVD és EGFR társulása a kemoszenzitivitással a vastagbélrák IV stádiumában

A IV. stádiumú betegség az összes vastagbélrák (CRC) esetek körülbelül 25%-át tette ki. A IV. stádiumú CRC fő kezelési módja a kemoterápia, és a műtét csak a tünetek enyhítésére szolgál, beleértve a kolorektális vérzést és az elzáródást. Ha a IV. stádiumú CRC-ben szenvedő betegeket nem kezelték, az átlagos túlélési idő 6 hónap volt. A közelmúltban a kemoterápiás szerek, például az oxaliplatin és az irinotekán fejlődésével a IV. stádiumú betegek átlagos túlélési ideje jelentősen, 18 hónapra nőtt. Azonban a jelenleg alkalmazott kemoterápiás kezelések, köztük a FOLFOX (Folinsav ＋ 5-Fu ＋oxaliplatin) és a FOLFIRI (Folinsav ＋ 5-Fu ＋ irinotekán) válaszarányuk csak 50-60% körül volt. Ezen túlmenően ezeknek a szereknek számos súlyos mellékhatása volt, például neurotoxicitás és hasmenés. Ezért kötelező olyan klinikopatológiai paraméterek vagy új molekuláris markerek keresése, amelyek előre jelezték a kemoszenzitivitást a válaszarány növekedése és a mellékhatások elkerülése szempontjából. A közelmúltban a CRC karcinogenezise jobban tisztázott, mint korábban. Egyes molekuláris markerek, mint például a p53, a K-ras, a mikroszatellit instabilitás (MSI), a mikroerek sűrűsége (MVD) és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), valamint ezek kapcsolata a vastag- és végbélrákos betegek túlélésével került a kutatás középpontjába.

A jelen projekt alapvetően követi korábbi tanulmányunkat, amely szerint a p53 túlzott expressziója gyengébb kemoszenzitivitást jelez előre (Liang et al. Int. J. Cancer 2002; 97: 451-457), és azt tervezzük, hogy tovább vizsgáljuk az MSI-H, MVD és EGFR közötti kemoszenzitivitás közötti összefüggést. Valójában mind a FOLFOX, mind a FOLFIRI esetében mindegyik az 5-Fu-alapú terápiához tartozik. Ezért az 5-Fu metabolizmusával kapcsolatos enzimek, például a timidilát-szintáz (TS) és a dipirimidin-dehidrogenáz (DPD) daganatos expressziója szintén a kutatás forró kérdésévé vált. Ebben a projektben az MSI, a TS, a DPD, az MVD és az EGFR klinikai vonatkozásait fogjuk feltárni. Ennek az az oka, hogy korábbi tanulmányunk azt mutatta, hogy az MSI-H a vastagbélrák mutátor fenotípusának markere, azaz az MSI-H-val rendelkező vastag- és végbélrákban hajlamosak a downstream gének többszörös mutációi, különösen azokban, amelyekben a génekben ismétlődő mikroszatellit-szekvenciák találhatók. Korábbi vizsgálatunk kimutatta, hogy az MSI-H jobb kemoszenzitivitást jósol (Liang et al. Int. J. Cancer 2002; 101: 519-525). Ezért kíváncsiak vagyunk arra, hogy az MSI-H összefüggésben áll-e a TS és a DPD változásaival a daganatban, azaz a TS és DPD tumorszintjének változása az egyik mechanizmus a jobb kemoszenzitivitáshoz olyan daganatokban MSI-H. Másrészről ismert, hogy az EGFR összefüggésben áll a daganat növekedésével, inváziójával, angiogenezisével és a vastagbélrákok metasztázisával. Ezért kötelező tovább boncolni az EGFR és az MVD közötti összefüggést. Legjobb tudomásunk szerint ez korábban nem jelent meg.

A jelen projekt a Ⅳ stádiumú vastag- és végbélrák kezelésére szolgáló FOLFOX-kezelések előző fázisú Ⅱ vizsgálatát követi. Legalább 200 beteget veszünk fel ebbe a vizsgálatba. A betegek kiválasztása szigorú alkalmassági kritériumok alapján történik. A betegeket az egyes molekuláris markerek expressziója és a kemoterápia végrehajtása alapján osztják ki. Például az EGFR klinikai következményeinek vizsgálatakor a betegeket négy csoportba sorolják: EGFR (＋) kemoterápia (); EGFR（＋） kemoterápia（-）; EGFR（-） kemoterápia（＋）; EGFR (-) kemoterápia (-). A 2×2 táblázat elemzése alapján tisztázni fogjuk, hogy egy adott molekuláris marker prognosztikai jelentősége annak köszönhető, hogy a specifikus molekuláris marker előrejelzi-e a biológiai invazivitást és/vagy a kemoszenzitivitást. Az egyes molekuláris markerek prognosztikai jelentőségének elemzése után feltárjuk a molekuláris markerek közötti összefüggéseket. Mind ezt az 5 molekuláris markert és különféle klinikopatológiai tényezőket többváltozós elemzésnek vetik alá. Mivel a Ⅳ stádiumú CRC-betegek túlélése általában nem haladja meg a 30 hónapot, a betegek vizsgálatát nem kell sokáig nyomon követni, mielőtt megjelenik a végső vizsgálati eredmény. Úgy gondoljuk, hogy a jelen tanulmánynak a következő jelentősége lesz: (1) A CRC karcinogenezisének és progressziójának mechanizmusának további tisztázása; (2) Új kemoterápiás szerek kifejlesztésének elősegítése; és (3) tapasztalatokat szerezni a bizonyítékokon alapuló orvoslás gyakorlatához.