MSI:n, TS:n, DPD:n, MVD:n ja EGFR:n yhdistäminen kemosensitiivisyyteen IV-vaiheessa paksusuolensyövässä

IV-vaiheen sairaus edusti noin 25 % kaikista kolorektaalisyövän (CRC) tapauksista. Vaiheen IV CRC:n perushoito on kemoterapia, ja leikkaus on tarkoitettu vain oireiden lievittämiseen, mukaan lukien kolorektaalisen verenvuodon ja tukosten lievitys. Jos potilaita, joilla oli vaiheen IV CRC, ei hoidettu, keskimääräinen eloonjäämisaika oli 6 kuukautta. Äskettäin kemoterapeuttisten aineiden, kuten oksaliplatiinin ja irinotekaanin, kehityksen myötä vaiheen IV potilaiden keskimääräinen eloonjäämisaika nousi huomattavasti 18 kuukauteen. Kuitenkin tällä hetkellä käytetyt kemoterapeuttiset hoito-ohjelmat, mukaan lukien FOLFOX (foliinihappo ＋ 5-Fu ＋oksaliplatiini) ja FOLFIRI (foliinihappo ＋ 5-Fu ＋ irinotekaani), niiden vasteprosentti oli vain noin 50-60 %. Lisäksi näillä aineilla oli useita vakavia sivuvaikutuksia, kuten neurotoksisuus ja ripuli. Siksi meidän on etsittävä kliiniset patogiset parametrit tai uusia molekyylimarkkereita, jotka ennustivat kemosensitiivisyyttä vastenopeuden lisääntymisen ja sivuvaikutusten välttämisen kannalta. Hiljattain CRC:n karsinogeneesi selvitettiin paremmin kuin ennen. Jotkut molekyylimarkkerit, kuten p53, K-ras, mikrosatelliittien epävakaus (MSI), mikrosuonitiheys (MVD) ja epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR), ja niiden suhde kolorektaalisyöpäpotilaiden eloonjäämiseen ovat nousseet tutkimuksen painopisteeksi.

Tämä projekti seuraa periaatteessa aikaisempaa tutkimustamme, jonka mukaan p53-yli-ilmentyminen ennustaa heikompaa kemosensitiivisyyttä (Liang et al. Int. J. Cancer 2002; 97: 451-457), ja aiomme tutkia edelleen kemosensitiivisyyden ja MSI-H:n, MVD:n ja EGFR:n välistä yhteyttä. Itse asiassa joko FOLFOXissa tai FOLFIRIssa ne kaikki kuuluvat 5-Fu-pohjaiseen hoitoon. Siksi 5-Fu:n metaboliaan liittyvien entsyymien, kuten tymidylaattisyntaasin (TS) ja dipyrimidiinidehydrogenaasin (DPD), kasvaimen ilmentymisestä on tullut myös tutkimuksen kuuma kysymys. Tässä projektissa tutkimme MSI:n, TS:n, DPD:n, MVD:n ja EGFR:n kliinisiä vaikutuksia. Tämä johtuu siitä, että edellinen tutkimuksemme on osoittanut, että MSI-H on paksu- ja peräsuolen syövän mutaattorifenotyypin markkeri, eli MSI-H:n sisältävillä paksusuolensyövillä on taipumus olla useita alavirran geenien mutaatioita, erityisesti sellaisissa, joissa on toistuvia mikrosatelliittisekvenssejä geeneissä. Edellinen tutkimuksemme on osoittanut, että MSI-H ennusti parempaa kemosensitiivisyyttä (Liang et al. Int. J. Cancer 2002; 101: 519-525). Siksi olemme uteliaita tietämään, liittyykö MSI-H TS:n ja DPD:n muutoksiin kasvaimessa, eli onko TS- ja DPD-kasvaintasojen muutokset yksi mekanismeista parempaan kemosensitiivisyyteen kasvaimissa, joilla on MSI-H. Toisaalta on tiedetty, että EGFR liittyy kasvaimen kasvuun, invaasioon, angiogeneesiin ja kolorektaalisten syöpien etäpesäkkeisiin. Siksi on pakollista tutkia tarkemmin EGFR:n ja MVD:n välistä korrelaatiota. Tietojemme mukaan tätä ei ole julkaistu aiemmin.

Tämä projekti seuraa edellisen vaiheenⅡ tutkimustamme FOLFOX-hoito-ohjelmista vaiheen Ⅳ paksusuolensyövän hoitoon. Rekrytoimme tähän tutkimukseen vähintään 200 potilasta. Potilaiden valinta perustuu tiukkojen kelpoisuuskriteerien mukaan. Potilaat jaetaan kunkin molekyylimarkkerin ilmentymisen ja kemoterapian toteutuksen perusteella. Esimerkiksi EGFR:n kliinisten vaikutusten tutkimuksessa potilaat luokitellaan neljään ryhmään: EGFR（＋） kemoterapia（＋）; EGFR（＋） kemoterapia（-）; EGFR(-) kemoterapia ((＋)); EGFR (-) kemoterapia (-). Tämän 2×2-taulukon analyysin perusteella selvennämme tietyn molekyylimarkkerin prognostista merkitystä siitä, ennustaako spesifinen molekyylimarkkeri biologista invasiivisuutta ja/tai kemosensitiivisyyttä. Kunkin molekyylimarkkerin prognostisen merkityksen analyysin jälkeen tutkimme näiden molekyylimarkkerien välistä keskinäistä yhteyttä. Myös kaikki nämä 5 molekyylimarkkeria ja erilaiset kliinisopatologiset tekijät alistetaan monimuuttuja-analyysiin. Koska vaiheen Ⅳ CRC-potilaiden eloonjäämisaika ei yleensä ylitä 30 kuukautta, potilastutkimusta ei tarvitse seurata pitkään ennen kuin lopullinen tutkimustulos tulee näkyviin. Uskomme, että tällä tutkimuksella on seuraava merkitys: (1) Selvittää edelleen CRC:n karsinogeneesin ja etenemisen mekanismeja; (2) Helpottaa uusien kemoterapeuttisten aineiden kehittämistä; ja (3) hankkia kokemusta näyttöön perustuvan lääketieteen harjoittamisesta.