SIDAMI – Sildenafil és diasztolés diszfunkció akut szívinfarktus (AMI) után (SIDAMI)

Háttér:

Az akut miokardiális infarktust (AMI) regionális szívizom károsodás jellemzi, amely szisztolés és diasztolés diszfunkcióhoz vezethet, ami a bal kamrai (LV) remodelling, lokális és szisztémás neurohormonális aktiváció, vaszkuláris diszfunkció és szívelégtelenség kialakulásának kockázatával jár. Az AMI utáni LV szisztolés diszfunkció patofiziológiája és prognózisa több évtizede a kutatások középpontjában áll. Az ezekből a vizsgálatokból származó betekintések számos terápiás beavatkozáshoz vezettek, amelyek javítják az eredményeket. A depressziós szisztolés funkció mellett a szívelégtelenség klinikai vagy radiográfiás bizonyítéka következetes és erőteljes előrejelzője az AMI-t követő betegek kimenetelének. Az AMI után kialakuló tüdőpangás a megnövekedett bal kamrai töltési nyomást tükrözi, de gyakran csak kisebb szívizom-károsodás után figyelhető meg. Ennek patofiziológiai mechanizmusa nem teljesen ismert, de magában foglalhatja a szívizom csökkent aktív relaxációját és a bal kamrai merevségének növekedését, így a diasztolés funkció rendellenességeit. Az abnormális bal kamrai diasztolés funkciót, különösen akkor, ha a kamra merevsége megnövekedett, az edzés közbeni töltőnyomás aránytalan növekedése és a perctérfogat nem megfelelő növekedése jellemzi. A kamrai diasztolé során a bal pitvar vezetékként működik a bal kamra és a tüdővénák között. Így megnövekedett töltési nyomások esetén a bal pitvari nyomás megemelkedik, így a pulmonalis érrendszer fokozott nyomásnak van kitéve. Ennek megfelelően az AMI után gyakran megemelkedik a pulmonalis artériás nyomás, még akkor is, ha a szisztolés funkció megmarad.

Számos közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a megnövekedett feltöltődési nyomásra és a pulmonális artériás nyomás növekedésére utaló Doppler echokardiográfiás indexek összefüggésbe hozhatók az AMI utáni túlzott mortalitással és morbiditással. A betegek e nagy csoportjának optimális kezelése nem ismert, de elméletileg a csökkentett előterhelés javította a perctérfogatot, különösen edzés közben, a pulmonalis artériás nyomás csökkentése pedig újraélheti a tüneteket és javíthatja a megterhelési kapacitást.

A szildenafil egy erős szelektív foszfodiészteráz inhibitor, amely elnyomja a ciklikus GMP lebomlását. A pulmonalis ágyban ez a pulmonalis értágulathoz vezet, emellett a szildenafilről kimutatták, hogy javítja az endotéliumfüggő értágulatot, így fokozza a kóros vaszkuláris tónust. Kimutatták, hogy szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a szildenafil csökkenti a pulmonális éknyomást, javítja a szívindexet és csökkenti a pulmonális artériás nyomást anélkül, hogy szisztémás hipotenziót okozna. Így elméletileg a szildenafil jótékony hatással lehet a szívelégtelenség magas kockázatának kitett betegekre.

Hipotézis:

Azoknál a betegeknél, akiknél Doppler echokardiográfiás jelei vannak a megnövekedett bal kamrai telődési nyomásnak, annak ellenére, hogy a bal kamrai szisztolés funkció megmaradt, a foszfodiészteráz-gátlóval, 9 héten át tartó, napi háromszori 40 mg szildenafil-kezelést követően placebóval összehasonlítva.

1. Javítja a nyugalmi LV telődést és a szív hemodinamikáját.
2. Javítsa a gyakorlati kapacitást.
3. Javítja a töltési mintát és a szív hemodinamikáját edzés közben.

Konkrét célok

Elsődleges célok:

A közelmúltban AMI-ben szenvedő 70 beteget randomizáltak napi háromszori 40 mg-os szildenafil-kezelésre placebóval összehasonlítva 9 héten keresztül.

1. mitrális telődési mintázat, diasztolés E/e´ arány és bal pitvar térfogata,
2. pulmonális éknyomás, szívindex és pulmonalis artériás nyomás, nyugalomban és szubmaximális edzés közben.

Másodlagos célok A közelmúltban AMI-ben szenvedő 70 beteget randomizáltak napi háromszori 40 mg szildenafilre, placebóval összehasonlítva, a kerékpár-ergométeres tesztek alapján megítélt fizikai teljesítőképességhez képest.

A közelmúltban AMI-ben szenvedő 70 beteget randomizáltak napi háromszor 40 mg szildenafilre placebóval összehasonlítva, összehasonlítva az NT-pro BNP változásait.

A közelmúltban AMI-ben szenvedő 70 beteget randomizáltak napi háromszor 40 mg szildenafilre placebóval összehasonlítva, összehasonlítva a diasztolés E/e arány változásait a szubmaximális edzés során.

A közelmúltban AMI-ben szenvedő 70 beteget randomizáltak napi háromszor 40 mg szildenafilre placebóval összehasonlítva, hogy összehasonlítsák a szövetkövetéssel értékelt regionális szisztolés funkciót.

Harmadlagos célok

A diasztolés E/e' és a Doppler vizsgálata során a szívindexet nyugalom és terhelés alatt pulmonalis éknyomással, illetve szívindexszel értékeltük.

A fizikai teljesítőképesség és a diasztolés E/e', LA volumen és az nt-proBNP közötti összefüggés felmérése.

A közelmúltban AMI-ben szenvedő 70 beteget randomizáltak napi háromszor 40 mg szildenafilre placebóval összehasonlítva, hogy összehasonlítsák a pitvari aritmiák gyakoriságát 9 hetes kezelés után.

Mód

Tervezés A vizsgálat egy prospektív egyközpontú, randomizált kettős vak vizsgálat. A jogosult betegeket randomizálják a hagyományos kezelésre és a szildenafil kezelésre 4 hónapig; vagy hagyományos kezelés és placebo kezelés.

Bevételi kritériumok

• Életkor >50 év
• Legutóbbi AMI (21 napon belül), az ESC/ACC irányelvek szerint meghatározott

• Doppler echokardiográfiás jelei a megemelkedett töltési nyomásnak, mint

  • diasztolés E/e' arány >15, ill
  • diasztolés E/e' arány 8-15 és bal pitvari térfogatindex>32 ml/m2
• Megőrzött LV szisztolés funkció (EF>45%)
• Tájékozott írásbeli beleegyezés

Kizárási kritériumok

• Folyamatos szívizom ischaemia
• Folyamatos kezelés nitrátokkal.
• Rossz echokardiográfiás ablak
• Képtelenség gyakorolni
• Permanens pitvarfibrilláció vagy ingerelt ritmus
• Tervezett koszorúér bypass beültetés
• Egyéb nem szívbetegség, a várható túlélés kevesebb, mint 6 hónap
• Nem hajlandó részt venni
• A szildenafil ismert intoleranciája

Tanulmányi eljárások

Az esetlegesen alkalmas betegeknél a 2144-es vagy 3141-es HS Rigshospitalet, Dánia koszorúér-ellátó osztályán kórházi kezelés során szűrő-echokardiográfiát végeznek. Ha a kórházi kezelés során megtörtént és a beleegyezés megvan, ambuláns gyakorlati Doppler echokardiográfiát kell végezni a pulmonalis éknyomás, a pulmonalis artériás nyomás és a szívindex egyidejű invazív rögzítésével, valamint egy 6 perces séta teszttel és maximális terhelési teszttel a revascularisatió után 1 héttel. A betegeket ezután 1-1 arányban randomizálják placebóra vagy naponta háromszor 20 mg szildenafilre. Ha a tolerált adagot a járóbeteg-klinikán minden második héten titrálják napi háromszori 40 mg-os céldózisra. 9 hetes kezelés után terheléses echokardiográfiát és 6 perces séta tesztet megismételünk, ezen kívül hagyományos maximális ergométeres vizsgálatot végzünk.

Szűrő echokardiográfia A 2 dimenziós echokardiográfiát a parasternális és az apikális ablakokból nyerjük. A mitrális beáramlás impulzusos Doppler-méréseit a jelátalakítóval apikális négykamrás nézetben végezzük, 1-2 mm-es Doppler-mintatérfogattal a mitrális szórólapok csúcsai közé a diasztolé alatt. A mitrális annulus szöveti Doppler-leképezése az apikális 4-kamrás nézetből történik, 1,5 mm-es mintatérfogattal a mediális mitralis annulusra helyezve. Minden Doppler echokardiográfiás vizsgálat 100 mm/s-ra beállított vízszintes sweep-el történik. Legalább 3-5 szívciklust mérnek. Az LA térfogatot az apikális 4 és 2 kamrás nézetből kapjuk meg, a bal pitvar nagyított képével. Az echolabban végzett klinikailag indokolt echokardiogramok szűrő echokardiogramként használhatók.

• A falmozgás-index félkvantitatív módon csökkenő pontozást használ, a korábban érvényesített módon.
• A bal pitvari maximális térfogatát a szisztolé végén mérjük, két ortogonális apikális nézet használatával.
• A pulzáló hullám mitrális beáramlási jeléből az E hullám csúcssebessége mérhető.
• A szöveti Doppler vizsgálatból a mediális mitrális gyűrű korai (E') diasztolés sebességét rögzítjük. A diasztolés E/e' arány kiszámításra kerül.

Nyugalmi echokardiográfia A Doppler echokardiográfiát egy GE medical Vivid 7 ultrahang készüléken egyetlen vizsgáló végzi. A képek a parasternális és az apikális ablakokból származnak. Az M-módú felvételek parasternális hosszútengelyes nézetben készülnek. A mitrális beáramlás impulzusos Doppler-méréseit a jelátalakítóval apikális négykamrás nézetben végezzük, 1-2 mm-es Doppler-mintatérfogattal a mitrális szórólapok csúcsai közé a diasztolé alatt. A mitrális annulus szöveti Doppler-leképezése az apikális 4-kamrás nézetből történik, 1,5 mm-es mintatérfogattal a mediális és laterális mitrális gyűrűben. Minden Doppler echokardiográfiás vizsgálat 100 mm/s-ra beállított vízszintes sweep-el történik. Legalább 3-5 szívciklust mérnek. Végül színkódolt valós idejű szöveti Doppler-képeket kapunk az apikális ablakokban, a lehető legalacsonyabb mélységben és legkisebb szögben.

• A végső szisztolés, végdiasztolés térfogatot és az ejekciós frakciót a Simpson által módosított kétsíkú módszer szerint számítjuk ki.
• A falmozgási indexet félkvantitatív módon értékelik az American Society of Echocardiography ajánlásai szerint.
• A bal pitvar maximális térfogatát a szisztolé végén mérjük, két ortogonális apikális nézet használatával, a bal pitvar zoomjával.
• A pulzushullámú mitrális beáramlási jelből az E hullám csúcssebessége, a csúcs A hullámsebesség és a mitrális E-hullám lassulási ideje mérhető.
• A csúcs tricuspidalis regurgitáns sebessége és az inferior v. cava pulmonalis artériás szisztolés nyomás meghatározása történik.
• A szöveti Doppler vizsgálatból a mediális mitrális gyűrű korai (E') diasztolés sebességét rögzítjük. A diasztolés E/e' arány kiszámításra kerül.
• A színkódolt szöveti Doppler-képekből a szisztolés longitudinális rostok rövidülését szövetkövetés segítségével értékeljük.
• A 2 dimenziós képekről foltkövetést végeznek a radiális és longitudinális LV funkció értékelésére.

Terheléses echokardiográfia A terheléses echokardiográfiát a 2143-as szívintenzív osztályon végzik. Edzés előtt Swan Ganz katétert vezetünk be Seldinger technikával a jobb nyaki vénába. A nyugalmi echokardiográfiával egyidejűleg feljegyezzük a pulmonalis artériás nyomást, a bal pitvari nyomást, a szívindexet és a pulmonalis éknyomást. Ezután a betegeket fekvő kerékpáron edzik, 100 W-ra növelve a terhelést, 25 W-os lépésekben minden második percben. 100 W-on az echokardiográfiát megismételjük a pulmonalis artériás nyomás, a bal pitvari nyomás, a pulmonalis éknyomás és a szívindex egyidejű értékelésével.

Neurohormonális elemzések A műtét előtt és minden utóvizsgálatkor vénás vérmintát vesznek a plazma N-terminális proBNP és a plazma N-terminális ANP koncentrációjának elemzésére. Ezenkívül a plazmát minden egyes látogatáskor lefagyasztják a későbbi elemzés céljából.

Hat perc séta teszt A 6 perc. sétatesztet a 9. héten végeznek el.

Terhelésvizsgálat Hagyományos kerékpár-ergométeres vizsgálatot végzünk kórházi kibocsátáskor és 4 hónap elteltével. A maximális edzés 2. percenkénti 25 W-os növelésével érhető el. folyamatos EKG-felvétellel és 2 percenkénti vérnyomás méréssel.

A megvalósíthatóság és a mintanagyság becslése Egy harmadlagos invazív központban végzett közelmúltbeli vizsgálatból, amelybe 380 AMI-s beteget vontak be (Aberdeen AMI vizsgálat, Hillis és mtsai ESC 2006), azt találták, hogy 219 betegnél az EF >45% volt. Ezek közül 41 betegnél E/e' >15, további 48 betegnél E/e' 8-15 és bal pitvari térfogatindex >32 ml/m2 volt. Így a 45%-nál nagyobb LVEF-ben szenvedő betegek 40%-a potenciálisan alkalmas lenne. Évente 2500 AMI-s beteget fogadnak be vagy helyeznek át RH-ba.

Az 5-ös E/e' szórása alapján (amelyet az Aberdeen AMI vizsgálatban potenciálisan alkalmas betegekre becsültek), az alfa 0,05 és a béta 0,80 egy 70 betegből álló minta lehetővé teszi az E/e' eltérés kimutatását. 3.6. A mintaméret becslése Altmann szerint történik nomogram segítségével.