SIDAMI - Sildenafil e Disfunção Diastólica Após Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) (SIDAMI)

Fundo:

O infarto agudo do miocárdio (IAM) é caracterizado por dano miocárdico regional que pode levar à disfunção sistólica e diastólica com risco subsequente de remodelamento do ventrículo esquerdo (VE), ativação neuro-hormonal local e sistêmica, disfunção vascular e desenvolvimento de insuficiência cardíaca. A fisiopatologia e o prognóstico da disfunção sistólica do VE após o IAM têm sido foco de pesquisa há várias décadas. Os insights desses estudos levaram a várias intervenções terapêuticas que melhoram o resultado. Além da função sistólica deprimida, a evidência clínica ou radiográfica de insuficiência cardíaca é um preditor consistente e poderoso de desfecho em pacientes após IAM. A congestão pulmonar após o IAM reflete as pressões de enchimento do VE elevadas, mas é frequentemente observada após o que parece ser apenas um pequeno dano miocárdico. O mecanismo fisiopatológico para isso não é totalmente compreendido, mas pode envolver relaxamento ativo prejudicado do miocárdio e aumento da rigidez da câmara VE, portanto, anormalidades na função diastólica. A função diastólica anormal do VE, especialmente quando a rigidez da câmara aumenta, é caracterizada por um aumento desproporcional na pressão de enchimento durante o exercício e um aumento inadequado do débito cardíaco. Durante a diástole ventricular, o átrio esquerdo atua como um conduto entre o ventrículo esquerdo e as veias pulmonares. Assim, no caso de pressões de enchimento aumentadas, a pressão atrial esquerda é elevada, expondo o leito vascular pulmonar a pressões aumentadas. Em concordância, a pressão da artéria pulmonar freqüentemente aumenta após o IAM, mesmo quando a função sistólica está preservada.

Vários estudos recentes demonstraram que os índices ecocardiográficos Doppler sugestivos de aumento da pressão de enchimento e aumento da pressão arterial pulmonar estão associados ao excesso de mortalidade e morbidade após o IAM. O manejo ideal desse grande grupo de pacientes é desconhecido, mas, em teoria, uma pré-carga reduzida melhorou o débito cardíaco especialmente durante o exercício e a redução da pressão arterial pulmonar poderia aliviar os sintomas e melhorar a capacidade de exercício.

O sildenafil é um potente inibidor seletivo da fosfodiesterase que suprime a degradação do GMP cíclico. No leito pulmonar, isso leva à vasodilatação pulmonar; além disso, o sildenafil demonstrou melhorar a vasodilatação dependente do endotélio, aumentando assim o tônus ​​vascular anormal. Em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica, o sildenafil demonstrou diminuir a pressão de oclusão pulmonar, melhorar o índice cardíaco e diminuir a pressão arterial pulmonar sem causar hipotensão sistêmica. Assim, em teoria, o sildenafil pode ter efeitos benéficos em pacientes com alto risco de insuficiência cardíaca.

Hipótese:

Em pacientes com sinais ecocardiográficos Doppler de pressões de enchimento VE elevadas, apesar da função sistólica VE preservada após tratamento de IAM com o inibidor de fosfodiesterase sildenafil 40 mg três vezes ao dia por 9 semanas, será comparado com placebo

1. Melhorar o enchimento do VE em repouso e a hemodinâmica cardíaca.
2. Melhorar a capacidade de exercício.
3. Melhorar o padrão de enchimento e a hemodinâmica cardíaca durante o exercício.

Objetivos específicos

Objetivos principais:

Entre 70 pacientes com IAM recente randomizados para tratamento com sildenafil 40 mg três vezes ao dia em comparação com placebo por 9 semanas para comparar

1. padrão de enchimento mitral, relação E/e´ diastólica e volume atrial esquerdo,
2. pressão de oclusão pulmonar, índice cardíaco e pressão da artéria pulmonar, em repouso e durante o exercício submáximo.

Objetivos secundários Entre 70 pacientes com IAM recente, randomizados para sildenafil 40 mg três vezes ao dia em comparação com placebo para comparar a capacidade de exercício julgada pelo teste de bicicleta ergométrica.

Entre 70 pacientes com um IAM recente, randomizados para sildenafil 40 mg três vezes ao dia em comparação com placebo para comparar as alterações no NT-pro BNP.

Entre 70 pacientes com um IAM recente, randomizados para sildenafil 40 mg três vezes ao dia em comparação com placebo para comparar as alterações na relação diastólica E/e' durante o exercício submáximo.

Entre 70 pacientes com IAM recente randomizados para sildenafil 40 mg três vezes ao dia em comparação com placebo para comparar a função sistólica regional avaliada com rastreamento de tecido.

Objetivos terciários

Para avaliar a correlação entre E/e' diastólica e Doppler, avaliou o índice cardíaco durante o repouso e o exercício com a pressão de oclusão pulmonar e o índice cardíaco, respectivamente.

Avaliar a associação entre capacidade de exercício e E/e' diastólica, volume do AE e nt-proBNP.

Entre 70 pacientes com IAM recente randomizados para sildenafil 40 mg três vezes ao dia em comparação com placebo para comparar a prevalência de arritmias atriais após 9 semanas de tratamento.

Métodos

Projeto O estudo é um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, prospectivo, de centro único. Os pacientes elegíveis serão randomizados para tratamento convencional e sildenafil por 4 meses; ou manejo convencional e tratamento com placebo.

Critério de inclusão

• Idade > 50 anos
• IAM recente (dentro de 21 dias) definido de acordo com as diretrizes ESC/ACC

• Sinais ecocardiográficos Doppler de pressões de enchimento elevadas definidas como

  • relação E/e' diastólica >15, ou
  • relação diastólica E/e' 8-15 e índice de volume atrial esquerdo>32 ml/m2
• Função sistólica do VE preservada (FE>45%)
• Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão

• Isquemia miocárdica em curso
• Tratamento contínuo com nitratos.
• Janela ecocardiográfica ruim
• Incapacidade de se exercitar
• Fibrilação atrial permanente ou ritmo estimulado
• Enxerto de revascularização do miocárdio planejado
• Outra condição não cardíaca com expectativa de sobrevida inferior a 6 meses
• Sem vontade de participar
• Intolerância conhecida ao sildenafil

Procedimentos de estudo

Em pacientes possivelmente elegíveis, uma ecocardiografia de triagem é realizada durante a internação na unidade coronariana 2144 ou 3141 HS Rigshospitalet, Dinamarca. Se elegível e o consentimento for obtido durante a hospitalização, uma ecocardiografia Doppler de exercício ambulatorial com registro invasivo simultâneo da pressão de oclusão pulmonar, pressão da artéria pulmonar e índice cardíaco e um teste de caminhada de 6 minutos e teste de exercício máximo são realizados 1 semana após a revascularização. Os pacientes são então randomizados de forma 1 para 1 para placebo ou sildenafil 20 mg três vezes ao dia. Se a dosagem tolerada for titulada a cada 2 semanas no ambulatório para uma dose alvo de 40 mg três vezes ao dia. Após 9 semanas de tratamento, repete-se o ecocardiograma de exercício e o teste de caminhada de 6 minutos, além do teste de ergômetro máximo convencional.

Ecocardiografia de triagem O ecocardiograma bidimensional será obtido das janelas paraesternal e apical. Medições de Doppler pulsado do influxo mitral serão obtidas com o transdutor no corte apical de quatro câmaras, com um volume de amostra Doppler de 1-2 mm colocado entre as pontas dos folhetos mitrais durante a diástole. A imagem de Doppler tecidual do anel mitral será obtida a partir da visão apical de 4 câmaras com um volume de amostra de 1,5 mm colocado no anel mitral medial. Todos os exames ecocardiográficos Doppler são feitos com varredura horizontal ajustada para 100 mm/s. Pelo menos 3-5 ciclos cardíacos serão medidos. O volume do AE será obtido a partir dos cortes apicais 4 e 2 câmaras com uma imagem ampliada do átrio esquerdo. Ecocardiogramas clinicamente indicados realizados no ecolab podem ser usados ​​como ecocardiogramas de triagem.

• O índice de movimento da parede será semiquantitativo usando uma pontuação descendente conforme validado anteriormente.
• O volume atrial esquerdo máximo será medido no final da sístole com o uso de duas incidências apicais ortogonais.
• A partir do sinal de fluxo mitral de onda pulsada, a velocidade de pico da onda E será medida.
• A partir da avaliação do Doppler tecidual do anel mitral medial será registrada a velocidade diastólica precoce (E'). A relação diastólica E/e' será calculada.

Ecocardiografia em repouso A ecocardiografia Doppler será realizada em uma máquina de ultrassom GE Medical Vivid 7 por um único investigador. As imagens serão obtidas das janelas paraesternal e apical. As gravações no modo M serão feitas na visão paraesternal de eixo longo. Medições de Doppler pulsado do influxo mitral serão obtidas com o transdutor no corte apical de quatro câmaras, com um volume de amostra Doppler de 1-2 mm colocado entre as pontas dos folhetos mitrais durante a diástole. A imagem do Doppler tecidual do anel mitral será obtida a partir do corte apical de 4 câmaras com um volume de amostra de 1,5 mm colocado no anel mitral medial e lateral. Todos os exames ecocardiográficos Doppler são feitos com varredura horizontal ajustada para 100 mm/s. Pelo menos 3-5 ciclos cardíacos serão medidos. Finalmente, imagens de Doppler tecidual em tempo real codificadas por cores serão adquiridas nas janelas apicais, com a menor profundidade possível e o menor ângulo possível.

• O volume sistólico final, diastólico final e fração de ejeção serão calculados de acordo com o método biplano modificado de Simpson.
• O índice de movimento da parede será avaliado semiquantitativamente de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia.
• O volume máximo do átrio esquerdo será medido no final da sístole com o uso de duas incidências apicais ortogonais com zoom do átrio esquerdo.
• A partir do sinal de influxo mitral de onda pulsada, a velocidade de pico da onda E, a velocidade de pico da onda A e o tempo de desaceleração da onda E mitral serão medidos.
• A partir do pico da velocidade regurgitante tricúspide e do tamanho da v. cava inferior, a pressão arterial pulmonar sistólica será estimada.
• A partir da avaliação do Doppler tecidual do anel mitral medial será registrada a velocidade diastólica precoce (E'). A relação diastólica E/e' será calculada.
• A partir de imagens de Doppler tecidual codificadas por cores, o encurtamento longitudinal sistólico da fibra será avaliado usando rastreamento de tecido.
• A partir de imagens bidimensionais, o speckle tracing será realizado para avaliar a função radial e longitudinal do VE.

Ecocardiografia de exercício A ecocardiografia de exercício é realizada na unidade de terapia intensiva cardíaca 2143. Antes do exercício, um cateter de Swan Ganz é introduzido com uma técnica de Seldinger através da veia jugular direita. Simultaneamente com a ecocardiografia em repouso, a pressão da artéria pulmonar, a pressão atrial esquerda, o índice cardíaco e a pressão pulmonar são registrados. Os pacientes são então exercitados em uma bicicleta supina com aumento da carga de trabalho para 100W com incrementos de 25W a cada 2 minutos. A ecocardiografia de 100W é repetida com avaliação simultânea da pressão da artéria pulmonar, pressão atrial esquerda, pressão de oclusão pulmonar e índice cardíaco.

Análises neuro-hormonais Antes da cirurgia e em cada visita de acompanhamento, amostras de sangue venoso serão coletadas para análise do proBNP N-terminal plasmático e das concentrações plasmáticas de ANP N-terminal. Além disso, o plasma será congelado em cada visita para possível análise posterior.

Teste de caminhada de seis minutos A 6 min. teste de caminhada será realizado na linha de base 9 semanas.

Teste de esforço Um teste de bicicleta ergométrica convencional é realizado na alta hospitalar e após 4 meses. O exercício máximo é alcançado por incrementos de 25W a cada 2 minutos. com registro contínuo de ECG e avaliação da pressão arterial a cada 2 min.

Viabilidade e estimativa do tamanho da amostra A partir de um estudo recente em um centro invasivo terciário incluindo 380 pacientes com IAM (estudo Aberdeen AMI, Hillis et al ESC 2006), descobriu-se que entre 219 pacientes a FE era >45%. Entre esses pacientes, E/e' >15 foi encontrado em 41 pacientes, e em outros 48 E/e' 8-15 e índice de volume do átrio esquerdo >32 ml/m2 foi encontrado. Assim, 40% dos pacientes com FEVE>45% seriam potencialmente elegíveis. Anualmente 2.500 pacientes são admitidos ou transferidos para RH com IAM.

Com base em um desvio padrão de E/e' de 5 (estimado de pacientes potencialmente elegíveis do estudo Aberdeen AMI), um alfa de 0,05 e beta de 0,80 uma amostra de 70 pacientes permitirá a detecção de uma diferença em E/e' de 3.6. A estimativa do tamanho da amostra é realizada de acordo com Altmann usando nomograma.