SIDAMI - 急性心筋梗塞 (AMI) 後のシルデナフィルと拡張機能不全 (SIDAMI)

バックグラウンド：

急性心筋梗塞 (AMI) は、左心室 (LV) リモデリング、局所および全身の神経ホルモン活性化、血管機能障害、および心不全の発症のリスクを伴う、収縮期および拡張期の機能障害につながる可能性のある局所的な心筋損傷を特徴としています。 AMI 後の左室収縮機能障害の病態生理学と予後は、数十年にわたって研究の焦点となっています。 これらの研究からの洞察は、転帰を改善するいくつかの治療介入につながっています。 収縮機能の低下に加えて、心不全の臨床的または X 線写真上の証拠は、AMI 後の患者の転帰の一貫した強力な予測因子です。 AMI 後の肺うっ血は、LV 充満圧の上昇を反映していますが、軽微な心筋損傷の後によく見られます。 この病態生理学的メカニズムは完全には理解されていませんが、心筋の能動的弛緩の障害および左室の硬直の増加、したがって拡張機能の異常が関与している可能性があります。 特に心腔剛性が増加した場合の左室拡張機能の異常は、運動中の充満圧力の不均衡な増加と心拍出量の不適切な増加によって特徴付けられます。 心室拡張期中、左心房は左心室と肺静脈の間の導管として機能します。 したがって、充満圧が上昇した場合、左心房圧が上昇し、肺血管床が上昇した圧力にさらされる。 したがって、収縮機能が維持されている場合でも、肺動脈圧は AMI 後に頻繁に上昇します。

いくつかの最近の研究では、充満圧の上昇と肺動脈圧の上昇を示唆するドップラー心エコー指数が、AMI 後の過剰な死亡率と罹患率に関連していることが実証されています。 この大規模な患者グループの最適な管理は不明ですが、理論的には、特に運動中の前負荷を下げると心拍出量が改善され、肺動脈圧を下げると症状が緩和され、運動能力が向上する可能性があります.

シルデナフィルは、サイクリック GMP の分解を抑制する強力な選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤です。 肺床では、これは肺血管拡張を引き起こし、さらにシルデナフィルは内皮依存性血管拡張を改善し、異常な血管緊張を増強することが示されています。 収縮性心不全の患者では、シルデナフィルは全身性低血圧を引き起こすことなく、肺楔入圧を低下させ、心係数を改善し、肺動脈圧を低下させることが実証されています。 したがって、理論的には、シルデナフィルは心不全のリスクが高い患者に有益な効果をもたらす可能性があります.

仮説：

ホスホジエステラーゼ阻害剤シルデナフィル 40 mg を 1 日 3 回、9 週間投与した AMI 治療後に左室収縮機能が維持されているにもかかわらず、左室充満圧上昇のドップラー心エコー検査の徴候がある患者では、プラセボと比較します。

1. 安静時左室充血と心臓血行動態を改善します。
2. 運動能力を向上させます。
3. 運動中の充填パターンと心臓の血行動態を改善します。

具体的な目的

主な目的:

最近 AMI を発症した 70 人の患者を無作為にシルデナフィル 40 mg を 1 日 3 回投与する群とプラセボを 9 週間投与した群を比較

1. 僧帽弁充填パターン、拡張期 E/e' 比、左心房容積、
2. 肺楔入圧、心係数、肺動脈圧、安静時および最大下運動中。

副次的な目的 最近の AMI の 70 人の患者を無作為にシルデナフィル 40 mg を 1 日 3 回投与し、プラセボと比較して、自転車エルゴメーター テストで判断した運動能力を比較しました。

最近 AMI を発症した 70 人の患者を 1 日 3 回シルデナフィル 40 mg に無作為に割り付け、プラセボと比較して NT-pro BNP の変化を比較しました。

最近 AMI を発症した 70 人の患者を無作為にシルデナフィル 40 mg に 1 日 3 回投与し、プラセボと比較して、最大下運動中の拡張期 E/e' 比の変化を比較しました。

最近 AMI を発症した 70 人の患者を無作為にシルデナフィル 40 mg を 1 日 3 回投与し、プラセボと比較して、組織追跡で評価した局所収縮機能を比較しました。

三次的な目的

拡張期Ｅ／ｅ'とドップラーとの間の相関関係を評価するために、休息中および運動中の心臓指数をそれぞれ肺楔入圧および心臓指数で評価した。

運動能力と拡張期 E/e'、LA ボリューム、および nt-proBNP との関連性を評価すること。

最近 AMI を発症した 70 人の患者を 1 日 3 回シルデナフィル 40 mg に無作為に割り付け、プラセボと比較して、9 週間の治療後の心房性不整脈の有病率を比較しました。

メソッド

設計 この研究は、前向き単一施設無作為化二重盲検研究です。 適格な患者は、4か月間、従来の管理とシルデナフィルのいずれかに無作為に割り付けられます。または従来の管理とプラセボ治療。

包含基準

• 年齢 > 50 歳
• ESC/ACC ガイドラインに従って定義された最近の AMI (21 日以内)

• 次のように定義される充満圧上昇のドップラー心エコー検査の徴候

  • 拡張期E/e'比>15、または
  • 拡張期 E/e' 比 8-15 および左心房容積指数 >32 ml/m2
• 保存された左室収縮機能 (EF>45%)
• 書面によるインフォームドコンセント

除外基準

• 進行中の心筋虚血
• 硝酸塩による継続的な治療。
• 心エコーウィンドウが悪い
• 運動できない
• 永続的な心房細動またはペースリズム
• 計画的な冠動脈バイパス術
• -予想生存期間が6か月未満のその他の非心臓病状態
• 参加したくない
• シルデナフィルに対する既知の不耐性

研究手順

適格と思われる患者では、デンマークの冠状動脈治療室 2144 または 3141 HS Rigshospitalet で入院中にスクリーニング心エコー検査が行われます。 適格で同意が入院中に得られた場合、肺楔入圧、肺動脈圧および心臓指数の同時侵襲的記録を伴う外来運動ドップラー心エコー検査と、6分間の歩行試験および最大運動試験が血行再建術の1週間後に行われる。 その後、患者は 1 対 1 で無作為に割り付けられ、プラセボまたはシルデナフィル 20 mg を 1 日 3 回投与されます。 耐容用量は、外来診療所で 2 週間ごとに 1 日 3 回 40 mg の目標用量に滴定されます。 9 週間の治療後、運動心エコー検査と 6 分間の歩行テストが繰り返され、さらに従来の最大エルゴメーター テストが実行されます。

心エコー検査のスクリーニング 2 次元の心エコー検査は、傍胸骨窓と心尖窓から取得されます。 僧帽弁流入のパルス ドップラー測定値は、拡張期に僧帽弁尖の先端の間に配置された 1 ～ 2 mm のドップラー サンプル ボリュームを使用して、先端 4 チャンバー ビューのトランスデューサーで取得されます。 僧帽弁輪の組織ドップラー イメージングは​​、内側僧帽弁輪に配置された 1.5 mm のサンプル ボリュームを使用して、先端 4 チャンバー ビューから得られます。 すべてのドップラー心エコー検査は、水平スイープを 100 mm/s に設定して行われます。 少なくとも 3 ～ 5 心周期が測定されます。 LA ボリュームは、左心房のズーム画像を使用して、心尖 4 および 2 チャンバー ビューから取得されます。 エコーラボで実施された臨床的に起訴された心エコー図は、心エコー図のスクリーニングとして使用される場合があります。

• 壁運動指数は、以前に検証された降順スコアを使用して半定量的に行います。
• 最大左心房容積は、2 つの直交する心尖ビューを使用して収縮末期に測定されます。
• 脈波僧帽弁流入信号から、ピーク E 波速度が測定されます。
• 内側僧帽弁輪の組織ドップラー評価から、早期 (E') 拡張期速度が記録されます。 拡張期 E/e' 比が計算されます。

安静時心エコー検査 ドップラー心エコー検査は、1 人の研究者が GE メディカル Vivid 7 超音波装置で実施します。 傍胸骨窓と心尖窓から画像が取得されます。 M モード記録は傍胸骨長軸ビューで行われます。 僧帽弁流入のパルス ドップラー測定値は、拡張期に僧帽弁尖の先端の間に配置された 1 ～ 2 mm のドップラー サンプル ボリュームを使用して、先端 4 チャンバー ビューのトランスデューサーで取得されます。 僧帽弁輪の組織ドップラー イメージングは​​、内側および外側の僧帽弁輪に配置された 1.5 mm のサンプル ボリュームを使用して、先端 4 チャンバー ビューから得られます。 すべてのドップラー心エコー検査は、水平スイープを 100 mm/s に設定して行われます。 少なくとも 3 ～ 5 心周期が測定されます。 最後に、色分けされたリアルタイムの組織ドップラー画像が、可能な限り低い深度と最小の角度で、頂端ウィンドウで取得されます。

• 収縮末期、拡張末期の容積および駆出率は、シンプソン修正バイプレーン法に従って計算されます。
• 壁運動指数は、米国心エコー学会の推奨に従って半定量的に評価されます。
• 最大左心房容積は、左心房を拡大した 2 つの直交する心尖ビューを使用して、収縮末期に測定されます。
• 脈波の僧帽弁流入信号から、ピーク E 波速度、ピーク A 波速度、および僧帽弁 E 波減速時間が測定されます。
• ピーク三尖弁逆流速度および下大静脈のサイズから、肺動脈収縮期圧が推定される。
• 内側僧帽弁輪の組織ドップラー評価から、早期 (E') 拡張期速度が記録されます。 拡張期 E/e' 比が計算されます。
• 色分けされた組織ドップラー画像から、組織追跡を使用して収縮期縦線維の短縮を評価します。
• 2 次元画像からスペックル トレーシングを実行して、放射状および縦方向の LV 機能を評価します。

運動心エコー検査 運動心エコー検査は、心臓集中治療室 2143 で実施されます。 運動の前に、右頸静脈からセルディンガー法でスワン ガンツ カテーテルを挿入します。 安静心エコー検査と同時に、肺動脈圧、左心房圧、心係数、および肺楔入圧が記録されます。 次に、患者は仰臥位の自転車で運動を行い、作業負荷を 2 分ごとに 25W ずつ 100W まで上げます。 100W で心エコー検査を繰り返し、肺動脈圧、左心房圧、肺楔入圧、心係数を同時に評価します。

神経ホルモン分析 手術前および各フォローアップ来院時に、血漿N末端proBNPおよび血漿N末端ANP濃度の分析のために静脈血サンプルを採取する。 さらに、後で分析できるように、来院ごとに血漿を凍結します。

6分歩行テストA 6分。 ベースライン9週間で歩行テストが行​​われます。

運動テスト 退院時と 4 か月後に通常の自転車エルゴメーター テストを行います。 最大の運動は、2 分ごとに 25W で段階的に達成されます。 2 分ごとに継続的な心電図記録と血圧の評価を行います。

実現可能性とサンプルサイズの推定 380 人の AMI 患者を含む第 3 次侵襲センターでの最近の研究 (Aberdeen AMI study, Hillis et al ESC 2006) から、219 人の患者の EF が >45% であることがわかりました。 これらの患者のうち、41 人の患者で E/e' >15 が見つかり、さらに 48 人の患者で E/e' 8-15 と左心房容積指数 >32 ml/m2 が見つかりました。 したがって、LVEF が 45% を超える患者の 40% が適格となる可能性があります。 毎年 2500 人の患者が AMI で RH に入院または転院しています。

5 の E/e' の標準偏差 (Aberdeen AMI 研究から潜在的に適格な患者から推定) に基づいて、0.05 のアルファおよび 0.80 のベータは、70 人の患者のサンプルの E/e' の差の検出を可能にします。 3.6. サンプルサイズの推定は、ノモグラムを使用してアルトマンに従って実行されます。