SIDAMI - Sildenafil en diastolische disfunctie na acuut myocardinfarct (AMI) (SIDAMI)

Achtergrond:

Acuut myocardinfarct (AMI) wordt gekenmerkt door regionale myocardbeschadiging die kan leiden tot systolische en diastolische disfunctie met als gevolg een risico op hermodellering van de linkerventrikel (LV), lokale en systemische neurohormonale activatie, vasculaire disfunctie en ontwikkeling van hartfalen. De pathofysiologie en prognose van LV systolische disfunctie na AMI is al tientallen jaren de focus van onderzoek. Inzichten uit deze onderzoeken hebben geleid tot verschillende therapeutische interventies die de uitkomst verbeteren. Naast een verminderde systolische functie is klinisch of radiografisch bewijs van hartfalen een consistente en krachtige voorspeller van de uitkomst bij patiënten na een AMI. Pulmonale congestie na AMI weerspiegelt verhoogde LV-vuldruk, maar wordt vaak gezien na wat slechts kleine myocardschade lijkt te zijn. Het pathofysiologische mechanisme hiervoor is onvolledig begrepen, maar kan een verminderde actieve relaxatie van het myocardium en verhoogde stijfheid van de LV-kamer inhouden, vandaar afwijkingen in de diastolische functie. Abnormale LV diastolische functie, vooral wanneer de kamerstijfheid toeneemt, wordt gekenmerkt door een onevenredige toename van de vuldruk tijdens inspanning en een onvoldoende toename van het hartminuutvolume. Tijdens ventriculaire diastole fungeert het linker atrium als een kanaal tussen het linker ventrikel en de longaderen. Dus in het geval van verhoogde vuldruk is de druk in het linker atrium verhoogd, waardoor het longvatbed wordt blootgesteld aan verhoogde druk. Overeenkomstig is de pulmonale arteriële druk vaak verhoogd na een AMI, zelfs wanneer de systolische functie behouden blijft.

Verschillende recente onderzoeken hebben aangetoond dat Doppler-echocardiografische indices die wijzen op verhoogde vuldruk en verhoogde pulmonale arteriële druk, geassocieerd zijn met verhoogde mortaliteit en morbiditeit na een AMI. De optimale behandeling van deze grote groep patiënten is onbekend, maar in theorie zou een verlaagde preload, een verbeterd hartminuutvolume, vooral tijdens inspanning, en een verlaging van de pulmonale arteriële druk de symptomen kunnen herleven en de inspanningscapaciteit kunnen verbeteren.

Sildenafil is een krachtige selectieve fosfodiësteraseremmer die de afbraak van cyclisch GMP onderdrukt. In het longbed leidt dit tot pulmonale vasodilatatie. Bovendien is aangetoond dat sildenafil de endotheelafhankelijke vasodilatatie verbetert, waardoor de abnormale vasculaire tonus toeneemt. Bij patiënten met systolisch hartfalen is aangetoond dat sildenafil de pulmonale wigdruk verlaagt, de cardiale index verbetert en de pulmonale arteriële druk verlaagt zonder systemische hypotensie te veroorzaken. In theorie kan sildenafil dus gunstige effecten hebben bij patiënten met een hoog risico op hartfalen.

Hypothese:

Bij patiënten met Doppler-echocardiografische tekenen van verhoogde LV-vuldruk ondanks behouden LV systolische functie na AMI-behandeling met de fosfodiësteraseremmer sildenafil 40 mg driemaal daags gedurende 9 weken zal vergeleken worden met placebo

1. Verbeter de LV-vulling in rust en de cardiale hemodynamica.
2. Verbeter de inspanningscapaciteit.
3. Verbeter het vulpatroon en de cardiale hemodynamica tijdens inspanning.

Specifieke doelen

Primaire doelen:

Onder 70 patiënten met een recent AMI gerandomiseerd naar behandeling met sildenafil 40 mg driemaal daags vergeleken met placebo gedurende 9 weken ter vergelijking

1. mitralisvulpatroon, diastolische E/e'-ratio en linker atriumvolume,
2. pulmonale wigdruk, cardiale index en pulmonale arteriële druk, in rust en tijdens submaximale inspanning.

Secundaire doelstellingen Onder 70 patiënten met een recente AMI gerandomiseerd naar sildenafil 40 mg driemaal daags in vergelijking met placebo vergeleken met inspanningscapaciteit beoordeeld door middel van fietsergometertesten.

Onder 70 patiënten met een recente AMI gerandomiseerd naar sildenafil 40 mg driemaal daags in vergelijking met placebo om veranderingen in NT-pro BNP te vergelijken.

Onder 70 patiënten met een recent AMI gerandomiseerd naar sildenafil 40 mg driemaal daags in vergelijking met placebo werden veranderingen in de diastolische E/e'-ratio tijdens submaximale inspanning vergeleken.

Onder 70 patiënten met een recent AMI gerandomiseerd naar sildenafil 40 mg driemaal daags in vergelijking met placebo om de regionale systolische functie beoordeeld met weefseltracering te vergelijken.

Tertiaire doelen

Om de correlatie tussen diastolische E/e' en Doppler te beoordelen, werd de cardiale index tijdens rust en inspanning beoordeeld met respectievelijk pulmonale wigdruk en cardiale index.

Om de associatie tussen inspanningscapaciteit en diastolische E / e ', LA-volume en nt-proBNP te beoordelen.

Onder 70 patiënten met een recent AMI gerandomiseerd naar sildenafil 40 mg driemaal daags in vergelijking met placebo om de prevalentie van atriale aritmieën na 9 weken behandeling te vergelijken.

methoden

Opzet De studie is een prospectieve gerandomiseerde dubbelblinde studie in één centrum. Geschikte patiënten worden gerandomiseerd naar ofwel conventionele behandeling ofwel sildenafil gedurende 4 maanden; of conventionele behandeling en placebobehandeling.

Inclusiecriteria

• Leeftijd >50 jaar
• Recente AMI (binnen 21 dagen) gedefinieerd volgens ESC/ACC-richtlijnen

• Doppler-echocardiografische tekenen van verhoogde vuldruk gedefinieerd als

  • diastolische E/e'-ratio >15, of
  • diastolische E/e' ratio 8-15 en linker atrium volume index>32 ml/m2
• Behoud van LV systolische functie (EF>45%)
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria

• Aanhoudende myocardischemie
• Voortdurende behandeling met nitraten.
• Slecht echocardiografisch venster
• Onvermogen om te oefenen
• Permanent atriumfibrilleren of gestimuleerd ritme
• Geplande coronaire bypassoperatie
• Andere niet-cardiale aandoening met een verwachte overleving van minder dan 6 maanden
• Niet bereid om mee te doen
• Bekende intolerantie voor sildenafil

Studie procedures

Bij mogelijk in aanmerking komende patiënten wordt een screening-echocardiografie uitgevoerd tijdens ziekenhuisopname op de hartbewakingseenheid 2144 of 3141 HS Rigshospitalet, Denemarken. Indien geschikt en toestemming wordt verkregen tijdens ziekenhuisopname, wordt 1 week na revascularisatie een ambulante Doppler-echocardiografie uitgevoerd met gelijktijdige invasieve opname van pulmonale wigdruk, pulmonale arteriële druk en cardiale index en een looptest van 6 minuten en een maximale inspanningstest. Patiënten worden vervolgens 1 op 1 gerandomiseerd naar placebo of sildenafil 20 mg driemaal daags. Indien getolereerd wordt de dosering elke 2e week op de polikliniek getitreerd naar een streefdosis van 40 mg driemaal daags. Na 9 weken behandeling worden inspanningsechocardiografie en 6 min looptest herhaald, daarnaast wordt conventionele maximale ergometertest uitgevoerd.

Screening-echocardiografie Tweedimensionale echocardiografie wordt verkregen van de parasternale en apicale vensters. Gepulseerde Doppler-metingen van mitralisinstroom zullen worden verkregen met de transducer in het apicale vierkameraanzicht, met een 1-2 mm Doppler-monstervolume geplaatst tussen de toppen van mitralisblaadjes tijdens diastole. Weefsel Doppler-beeldvorming van de mitralisannulus zal worden verkregen uit het apicale 4-kameraanzicht met een monstervolume van 1,5 mm geplaatst bij de mediale mitralisannulus. Alle Doppler-echocardiografische onderzoeken worden uitgevoerd met een horizontale zwaai die is ingesteld op 100 mm/s. Er worden minimaal 3-5 hartcycli gemeten. LA-volume wordt verkregen uit de apicale 4- en 2-kameraanzichten met een ingezoomd beeld van het linker atrium. Klinisch geïndiceerde echocardiogrammen uitgevoerd in het echolab kunnen worden gebruikt als screeningsechocardiogrammen.

• De wandbewegingsindex zal semikwantitatief gebruikmaken van een aflopende score zoals eerder gevalideerd.
• Het maximale linker atriale volume wordt gemeten aan het einde van de systole met behulp van twee orthogonale apicale weergaven.
• Van het pulsed wave mitralisinstroomsignaal wordt de pieksnelheid van de E-golf gemeten.
• Uit de weefsel Doppler-beoordeling van de mediale mitralisklep annulus zal vroege (E') diastolische snelheid worden geregistreerd. De diastolische E/e'-ratio wordt berekend.

Rust-echocardiografie Doppler-echocardiografie wordt door één onderzoeker uitgevoerd op een GE Medical Vivid 7-echografiemachine. Afbeeldingen worden verkregen van de parasternale en apicale vensters. Opnamen in de M-modus worden gemaakt in de parasternale lange-asweergave. Gepulseerde Doppler-metingen van mitralisinstroom zullen worden verkregen met de transducer in het apicale vierkameraanzicht, met een 1-2 mm Doppler-monstervolume geplaatst tussen de toppen van mitralisblaadjes tijdens diastole. Weefsel Doppler-beeldvorming van de mitralisannulus zal worden verkregen uit het apicale 4-kameraanzicht met een monstervolume van 1,5 mm geplaatst bij de mediale en laterale mitralisannulus. Alle Doppler-echocardiografische onderzoeken worden uitgevoerd met een horizontale zwaai die is ingesteld op 100 mm/s. Er worden minimaal 3-5 hartcycli gemeten. Uiteindelijk zullen kleurgecodeerde real-time weefsel-Doppler-beelden worden verkregen in de apicale vensters, met de laagst mogelijke diepte en kleinste hoek.

• Eindsystolisch, einddiastolisch volume en ejectiefractie worden berekend volgens de Simpson gemodificeerde tweedekker methode.
• De wandbewegingsindex zal semikwantitatief worden beoordeeld volgens de aanbevelingen van de American Society of Echocardiography.
• Het maximale volume van het linker atrium wordt gemeten aan het einde van de systole met behulp van twee orthogonale apicale beelden met zoom van het linker atrium.
• Van het mitralisinstroomsignaal van de gepulseerde golf worden de piek E-golfsnelheid, de piek A-golfsnelheid en de vertragingstijd van de mitralis E-golf gemeten.
• Op basis van de pieksnelheid van de regurgitatie van de tricuspidalis en de grootte van de inferieure v. cava wordt de pulmonale arteriële systolische druk geschat.
• Uit de weefsel Doppler-beoordeling van de mediale mitralisklep annulus zal vroege (E') diastolische snelheid worden geregistreerd. De diastolische E/e'-ratio wordt berekend.
• Van kleurgecodeerde Doppler-beelden van weefsel zal systolische longitudinale vezelverkorting worden beoordeeld met behulp van tissue tracking.
• Van 2-dimensionale beelden zal spikkeltracering worden uitgevoerd om de radiale en longitudinale LV-functie te beoordelen.

Inspanningsechocardiografie Inspanningsechocardiografie wordt uitgevoerd op de Cardiale Intensive Care 2143. Voor inspanning wordt een Swan Ganz-katheter ingebracht met een seldingertechniek via de rechter halsader. Gelijktijdig met rustechocardiografie worden de pulmonale arteriële druk, de linker atriale druk, de cardiale index en de pulmonale wiggedruk geregistreerd. Patiënten worden vervolgens geoefend op een ligfiets met toenemende belasting tot 100 W met stappen van 25 W elke 2e minuut. Bij 100W wordt echocardiografie herhaald met gelijktijdige beoordeling van de pulmonale arteriële druk, linker atriale druk, pulmonale wiggedruk en cardiale index.

Neurohormonale analyses Voorafgaand aan de operatie en bij elk vervolgbezoek zullen veneuze bloedmonsters worden genomen voor analyse van plasma N-terminale proBNP- en plasma N-terminale ANP-concentraties. Bovendien wordt bij elk bezoek plasma ingevroren voor eventuele latere analyse.

Zes minuten looptest A 6 min. looptest zal worden uitgevoerd bij baseline 9 weken.

Inspanningstest Een conventionele fietsergometertest wordt uitgevoerd bij ontslag uit het ziekenhuis en na 4 maanden. Maximale inspanning wordt bereikt door stappen van 25 W elke 2e minuut. met continue ECG-registratie en beoordeling van de bloeddruk om de 2e min.

Haalbaarheid en schatting van de steekproefomvang Uit een recente studie in een tertiair invasief centrum met 380 patiënten met AMI (Aberdeen AMI-studie, Hillis et al ESC 2006) bleek dat de EF van 219 patiënten >45% was. Onder die patiënten werd E/e' >15 gevonden bij 41 patiënten, en bij nog eens 48 E/e' 8-15 werd een linker atrium volume index >32 ml/m2 gevonden. Dus 40% van de patiënten met LVEF>45% zou mogelijk in aanmerking komen. Jaarlijks worden 2500 patiënten met AMI opgenomen of overgeplaatst naar RH.

Gebaseerd op een standaarddeviatie van E/e' van 5 (geschat op basis van mogelijk in aanmerking komende patiënten uit de Aberdeen AMI-studie), een alfa van 0,05 en bèta van 0,80 zal een steekproef van 70 patiënten detectie van een verschil in E/e' van 3.6. Schatting van de steekproefomvang wordt uitgevoerd volgens Altmann met behulp van een nomogram.