SIDAMI - Sildenafil a diastolická dysfunkce po akutním infarktu myokardu (AMI) (SIDAMI)

Pozadí:

Akutní infarkt myokardu (AMI) je charakterizován regionálním poškozením myokardu, které může vést k systolické a diastolické dysfunkci s následným rizikem remodelace levé komory (LK), lokální a systémové neurohormonální aktivace, vaskulární dysfunkce a rozvoje srdečního selhání. Patofyziologie a prognóza systolické dysfunkce LK po AIM je předmětem výzkumu již několik desetiletí. Poznatky z těchto studií vedly k několika terapeutickým intervencím, které zlepšují výsledky. Kromě snížené systolické funkce je konzistentním a silným prediktorem výsledku u pacientů po AIM klinický nebo radiografický důkaz srdečního selhání. Plicní kongesce po AIM odráží zvýšené plnící tlaky LK, ale je často pozorována po zdánlivě malém poškození myokardu. Patofyziologický mechanismus toho není zcela objasněn, ale může zahrnovat zhoršenou aktivní relaxaci myokardu a zvýšenou tuhost komory levé komory, tedy abnormality diastolické funkce. Abnormální diastolická funkce LK, zejména při zvýšené tuhosti komory, je charakterizována neúměrným zvýšením plnícího tlaku během zátěže a neadekvátním zvýšením srdečního výdeje. Během diastoly komor funguje levá síň jako konduit mezi levou komorou a plicními žilami. V případě zvýšených plnících tlaků je tedy zvýšený tlak v levé síni a tím je plicní cévní řečiště vystaveno zvýšeným tlakům. V souladu s tím je tlak v plicnici po AIM často zvýšen, i když je zachována systolická funkce.

Několik nedávných studií prokázalo, že dopplerovské echokardiografické ukazatele svědčící pro zvýšený plnící tlak a zvýšený plicní arteriální tlak jsou spojeny s nadměrnou mortalitou a morbiditou po AIM. Optimální léčba této velké skupiny pacientů není známa, ale teoreticky by snížené předtížení zlepšilo srdeční výdej zejména při zátěži a snížení plicního arteriálního tlaku by mohlo zmírnit symptomy a zlepšit zátěžovou kapacitu.

Sildenafil je silný selektivní inhibitor fosfodiesterázy, který potlačuje degradaci cyklického GMP. V plicním řečišti to vede k plicní vazodilataci, navíc bylo prokázáno, že sildenafil zlepšuje vazodilataci závislou na endotelu, a tím zvyšuje abnormální vaskulární tonus. U pacientů se systolickým srdečním selháním bylo prokázáno, že sildenafil snižuje tlak v zaklínění plic, zlepšuje srdeční index a snižuje tlak v plicnici, aniž by způsoboval systémovou hypotenzi. Teoreticky tedy může mít sildenafil příznivé účinky u pacientů s vysokým rizikem srdečního selhání.

Hypotéza:

U pacientů s dopplerovskými echokardiografickými známkami zvýšených plnících tlaků LK i přes zachovanou systolickou funkci LK po AIM bude léčba inhibitorem fosfodiesterázy sildenafilem 40 mg třikrát denně po dobu 9 týdnů ve srovnání s placebem

1. Zlepšit klidové plnění LK a srdeční hemodynamiku.
2. Zlepšete cvičební kapacitu.
3. Zlepšete vzor plnění a srdeční hemodynamiku během cvičení.

Konkrétní cíle

Primární cíle:

Mezi 70 pacienty s nedávným AIM randomizovaným k léčbě sildenafilem 40 mg třikrát denně ve srovnání s placebem po dobu 9 týdnů pro srovnání

1. vzor mitrální náplně, diastolický poměr E/e´ a objem levé síně,
2. tlak v zaklínění plic, srdeční index a tlak v plicnici, v klidu a při submaximální zátěži.

Sekundární cíle Mezi 70 pacienty s nedávným AIM randomizovaným k užívání sildenafilu 40 mg třikrát denně ve srovnání s placebem ke srovnání zátěžové kapacity hodnocené testováním na bicyklovém ergometru.

Mezi 70 pacienty s nedávným AIM randomizovaným k užívání sildenafilu 40 mg třikrát denně ve srovnání s placebem ke srovnání změn v NT-pro BNP.

Mezi 70 pacienty s nedávným AIM randomizovaným k užívání sildenafilu 40 mg třikrát denně ve srovnání s placebem s porovnáním změn diastolického poměru E/e´ během submaximální zátěže.

Mezi 70 pacienty s nedávným AIM randomizovaným k užívání sildenafilu 40 mg třikrát denně ve srovnání s placebem ke srovnání regionální systolické funkce hodnocené pomocí sledování tkání.

Terciární cíle

K posouzení korelace mezi diastolickým E/e' a dopplerovským stanovením srdečního indexu během klidu a zátěže s tlakem v zaklínění plic a srdečním indexem.

Posoudit souvislost mezi zátěžovou kapacitou a diastolickým E/e', objemem LA a nt-proBNP.

Mezi 70 pacienty s nedávným AIM randomizovaným k užívání sildenafilu 40 mg třikrát denně ve srovnání s placebem ke srovnání prevalence síňových arytmií po 9 týdnech léčby.

Metody

Design Studie je prospektivní jednocentrová randomizovaná dvojitě slepá studie. Vhodní pacienti budou randomizováni buď ke konvenční léčbě a sildenafilu po dobu 4 měsíců; nebo konvenční léčba a léčba placebem.

Kritéria pro zařazení

• Věk > 50 let
• Nedávný AMI (do 21 dnů) definovaný podle směrnic ESC/ACC

• Dopplerovské echokardiografické známky zvýšených plnících tlaků definovaných jako

  • diastolický poměr E/e' >15, popř
  • diastolický poměr E/e' 8-15 a index objemu levé síně >32 ml/m2
• Zachovaná systolická funkce LK (EF>45 %)
• Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení

• Probíhající ischemie myokardu
• Průběžná léčba dusičnany.
• Špatné echokardiografické okno
• Neschopnost cvičit
• Permanentní fibrilace síní nebo stimulovaný rytmus
• Plánovaný bypass koronární tepny
• Jiné nekardiální stavy s očekávaným přežitím méně než 6 měsíců
• Neochota se zúčastnit
• Známá intolerance sildenafilu

Studijní postupy

U pravděpodobně vhodných pacientů se provádí screeningová echokardiografie během hospitalizace na jednotce koronární péče 2144 nebo 3141 HS Rigshospitalet, Dánsko. V případě způsobilosti a souhlasu během hospitalizace se 1 týden po revaskularizaci provede ambulantní zátěžová dopplerovská echokardiografie se současným invazivním záznamem tlaku v zaklínění plic, tlaku v plicnici a srdečního indexu a 6minutový test chůze a maximální zátěžový test. Pacienti jsou poté randomizováni v poměru 1:1 k placebu nebo sildenafilu 20 mg třikrát denně. Při snášenlivosti se dávkování titruje každý 2. týden v ambulanci na cílovou dávku 40 mg třikrát denně. Po 9 týdnech léčby se opakuje zátěžová echokardiografie a 6 minutový test chůze, navíc se provádí konvenční testování maximálního ergometru.

Screeningová echokardiografie 2rozměrná echokardiografie bude získána z parasternálního a apikálního okénka. Pulzní dopplerovská měření mitrálního přítoku budou získána pomocí převodníku v apikálním čtyřkomorovém zobrazení, s 1-2 mm dopplerovským objemem vzorku umístěného mezi hroty mitrálních cípů během diastoly. Tkáňové dopplerovské zobrazení mitrálního anulu bude získáno z apikálního 4-komorového zobrazení s 1,5 mm objemem vzorku umístěného na mediálním mitrálním anulu. Všechna dopplerovská echokardiografická vyšetření se provádějí s horizontálním sweepem nastaveným na 100 mm/s. Bude měřeno alespoň 3-5 srdečních cyklů. Objem LA bude získán z apikálních 4 a 2 komorových pohledů se zvětšeným obrazem levé síně. Klinicky indikované echokardiogramy provedené v echolabu mohou být použity jako screeningové echokardiogramy.

• Index pohybu stěny bude semikvantitativně používat sestupné hodnocení, jak bylo dříve ověřeno.
• Maximální objem levé síně bude měřen na konci systoly pomocí dvou ortogonálních apikálních pohledů.
• Ze signálu mitrálního přítoku pulzní vlny bude měřena špičková rychlost vlny E.
• Z tkáňového dopplerovského hodnocení mediálního mitrálního anulu bude zaznamenána časná (E') diastolická rychlost. Vypočte se diastolický poměr E/e'.

Klidová echokardiografie Dopplerovská echokardiografie bude provedena na ultrazvukovém přístroji GE medical Vivid 7 jediným vyšetřovatelem. Snímky budou získány z parasternálních a apikálních oken. Záznamy v M-režimu budou prováděny v parasternálním pohledu na dlouhou osu. Pulzní dopplerovská měření mitrálního přítoku budou získána pomocí převodníku v apikálním čtyřkomorovém zobrazení, s 1-2 mm dopplerovským objemem vzorku umístěného mezi hroty mitrálních cípů během diastoly. Tkáňové dopplerovské zobrazení mitrálního anulu bude získáno z apikálního 4-komorového zobrazení s 1,5 mm objemem vzorku umístěného na mediálním a laterálním mitrálním anulu. Všechna dopplerovská echokardiografická vyšetření se provádějí s horizontálním sweepem nastaveným na 100 mm/s. Bude měřeno alespoň 3-5 srdečních cyklů. Nakonec budou v apikálních oknech pořízeny barevně kódované tkáňové Dopplerovy snímky v reálném čase s nejnižší možnou hloubkou a nejmenším úhlem.

• End-systolický, end-diastolický objem a ejekční frakce budou vypočítány podle Simpsonovy modifikované dvourovinné metody.
• Index pohybu stěny bude semikvantitativně hodnocen podle doporučení Americké společnosti pro echokardiografii.
• Maximální objem levé síně bude měřen na konci systoly pomocí dvou ortogonálních apikálních pohledů se zoomem levé síně.
• Ze signálu mitrálního přítoku pulzní vlny bude měřena špičková rychlost vlny E, špičková rychlost vlny A a doba zpomalení mitrální vlny E.
• Z maximální trikuspidální regurgitační rychlosti bude odhadnuta velikost systolického tlaku v plicnici dolní v. cava.
• Z tkáňového dopplerovského hodnocení mediálního mitrálního anulu bude zaznamenána časná (E') diastolická rychlost. Vypočte se diastolický poměr E/e'.
• Z barevně kódovaných tkáňových dopplerovských snímků bude hodnoceno systolické podélné zkrácení vlákna pomocí sledování tkáně.
• Z 2rozměrných snímků bude provedeno trasování skvrn pro posouzení radiální a podélné funkce LK.

Zátěžová echokardiografie Zátěžová echokardiografie se provádí na jednotce intenzivní péče 2143. Před cvičením se zavede katétr Swan Ganz seldingerovou technikou přes pravou jugulární žílu. Současně s klidovou echokardiografií se zaznamenává tlak v plicnici, tlak v levé síni, srdeční index a tlak v zaklínění plicnice. Pacienti jsou poté cvičeni na kole vleže na zádech se zvyšující se zátěží na 100 W s přírůstky 25 W každou 2. minutu. Při 100 W se opakuje echokardiografie se současným hodnocením tlaku v plicnici, tlaku v levé síni, tlaku v zaklínění plic a srdečního indexu.

Neurohormonální analýzy Před operací a při každé následné návštěvě budou odebrány vzorky žilní krve pro analýzu N-terminálního proBNP v plazmě a plazmatických koncentrací N-terminálního ANP. Kromě toho bude plazma zmražena při každé návštěvě pro případnou pozdější analýzu.

Šest minut chůze test A 6 min. test chůze bude proveden na začátku 9 týdnů.

Zátěžový test Při propuštění z nemocnice a po 4 měsících se provádí konvenční cyklistický ergometr. Maximálního výkonu je dosaženo přírůstky po 25W každé 2. min. s kontinuálním záznamem EKG a hodnocením krevního tlaku každou 2. min.

Proveditelnost a odhad velikosti vzorku Z nedávné studie v terciárním invazivním centru zahrnujícím 380 pacientů s AIM (studie Aberdeen AMI, Hillis et al ESC 2006) bylo zjištěno, že u 219 pacientů byla EF > 45 %. Mezi těmito pacienty byl E/e' >15 nalezen u 41 pacientů au dalších 48 E/e' 8-15 a objemový index levé síně >32 ml/m2. Potenciálně by tedy bylo vhodných 40 % pacientů s LVEF > 45 %. Ročně je přijato nebo převedeno na RH s AIM 2500 pacientů.

Na základě standardní odchylky E/e' 5 (odhadované od potenciálně vhodných pacientů ze studie Aberdeen AMI), alfa 0,05 a beta 0,80 vzorek 70 pacientů umožní detekci rozdílu v E/e' 3.6. Odhad velikosti vzorku se provádí podle Altmanna pomocí nomogramu.