SIDAMI - Sildenafil y disfunción diastólica tras infarto agudo de miocardio (IAM) (SIDAMI)

Fondo:

El infarto agudo de miocardio (IAM) se caracteriza por daño miocárdico regional que puede conducir a disfunción sistólica y diastólica con el consiguiente riesgo de remodelado del ventrículo izquierdo (VI), activación neurohormonal local y sistémica, disfunción vascular y desarrollo de insuficiencia cardíaca. La fisiopatología y el pronóstico de la disfunción sistólica del VI después de un IAM ha sido objeto de investigación durante varias décadas. Los conocimientos de estos estudios han llevado a varias intervenciones terapéuticas que mejoran el resultado. Además de la función sistólica deprimida, la evidencia clínica o radiográfica de insuficiencia cardíaca es un predictor consistente y poderoso del resultado en pacientes después de un IAM. La congestión pulmonar después de un AMI refleja presiones de llenado del LV elevadas, pero se observa con frecuencia después de lo que parece ser solo un daño miocárdico menor. El mecanismo fisiopatológico de esto no se comprende por completo, pero puede implicar una relajación activa alterada del miocardio y un aumento de la rigidez de la cámara del VI, por lo tanto, anomalías en la función diastólica. La función diastólica anormal del VI, especialmente cuando aumenta la rigidez de la cámara, se caracteriza por un aumento desproporcionado de la presión de llenado durante el ejercicio y un aumento inadecuado del gasto cardíaco. Durante la diástole ventricular, la aurícula izquierda actúa como conducto entre el ventrículo izquierdo y las venas pulmonares. Por lo tanto, en caso de aumento de las presiones de llenado, la presión de la aurícula izquierda se eleva, lo que expone el lecho vascular pulmonar a presiones aumentadas. De acuerdo con esto, la presión de la arteria pulmonar aumenta con frecuencia después de un IAM, incluso cuando se conserva la función sistólica.

Varios estudios recientes han demostrado que los índices ecocardiográficos Doppler sugestivos de aumento de la presión de llenado y aumento de la presión arterial pulmonar se asocian con un exceso de mortalidad y morbilidad después del IAM. Se desconoce el manejo óptimo de este gran grupo de pacientes, pero en teoría, la reducción de la precarga mejoró el gasto cardíaco, especialmente durante el ejercicio, y la reducción de la presión arterial pulmonar podría revivir los síntomas y mejorar la capacidad de ejercicio.

Sildenafil es un potente inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa que suprime la degradación del GMP cíclico. En el lecho pulmonar, esto conduce a la vasodilatación pulmonar; además, se ha demostrado que el sildenafil mejora la vasodilatación dependiente del endotelio, aumentando así el tono vascular anormal. En pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, se ha demostrado que el sildenafil reduce la presión de enclavamiento pulmonar, mejora el índice cardíaco y reduce la presión arterial pulmonar sin causar hipotensión sistémica. Por lo tanto, en teoría, el sildenafil puede tener efectos beneficiosos en pacientes con alto riesgo de insuficiencia cardíaca.

Hipótesis:

En pacientes con signos ecocardiográficos Doppler de presiones de llenado del VI elevadas a pesar de la función sistólica del VI conservada después de un IAM, el tratamiento con el inhibidor de la fosfodiesterasa sildenafilo, 40 mg tres veces al día durante 9 semanas, se comparará con placebo.

1. Mejorar el llenado del VI en reposo y la hemodinámica cardíaca.
2. Mejorar la capacidad de ejercicio.
3. Mejora el patrón de llenado y la hemodinámica cardíaca durante el ejercicio.

Objetivos específicos

Objetivos principales:

Entre 70 pacientes con un IAM reciente asignados al azar al tratamiento con 40 mg de sildenafilo tres veces al día en comparación con el placebo durante 9 semanas para comparar

1. patrón de llenado mitral, relación diastólica E/e´ y volumen auricular izquierdo,
2. presión de enclavamiento pulmonar, índice cardíaco y presión arterial pulmonar, en reposo y durante el ejercicio submáximo.

Objetivos secundarios Entre 70 pacientes con un IAM reciente asignados al azar a sildenafilo 40 mg tres veces al día en comparación con placebo para comparar la capacidad de ejercicio evaluada mediante pruebas de bicicleta ergométrica.

Entre 70 pacientes con un IAM reciente asignados al azar a sildenafilo 40 mg tres veces al día en comparación con placebo para comparar los cambios en NT-pro BNP.

Entre 70 pacientes con un IAM reciente asignados al azar a sildenafilo 40 mg tres veces al día en comparación con placebo para comparar los cambios en la relación diastólica E/e´ durante el ejercicio submáximo.

Entre 70 pacientes con un IAM reciente asignados al azar a sildenafilo 40 mg tres veces al día en comparación con placebo para comparar la función sistólica regional evaluada con seguimiento de tejido.

objetivos terciarios

Evaluar la correlación entre el E/e' diastólico y el índice cardíaco evaluado por Doppler durante el reposo y el ejercicio con la presión de enclavamiento pulmonar y el índice cardíaco respectivamente.

Evaluar la asociación entre la capacidad de ejercicio y el E/e' diastólico, volumen LA y nt-proBNP.

Entre 70 pacientes con un IAM reciente asignados al azar a sildenafil 40 mg tres veces al día en comparación con placebo para comparar la prevalencia de arritmias auriculares después de 9 semanas de tratamiento.

Métodos

Diseño El estudio es un estudio doble ciego aleatorizado prospectivo de un solo centro. Los pacientes elegibles serán aleatorizados para recibir tratamiento convencional y sildenafilo durante 4 meses; o manejo convencional y tratamiento con placebo.

Criterios de inclusión

• Edad >50 años
• IAM reciente (dentro de los 21 días) definido según las guías ESC/ACC

• Signos ecocardiográficos Doppler de presiones de llenado elevadas definidas como

  • relación diastólica E/e' >15, o
  • relación E/e' diastólica 8-15 e índice de volumen auricular izquierdo >32 ml/m2
• Función sistólica del VI preservada (FE > 45%)
• Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión

• Isquemia miocárdica en curso
• Tratamiento continuo con nitratos.
• Mala ventana ecocardiográfica
• incapacidad para hacer ejercicio
• Fibrilación auricular permanente o ritmo estimulado
• Injerto de derivación de arteria coronaria planificado
• Otra afección no cardiaca con supervivencia esperada inferior a 6 meses
• sin querer participar
• Intolerancia conocida al sildenafil

Procedimientos de estudio

En pacientes posiblemente elegibles, se realiza una ecocardiografía de detección durante la hospitalización en la unidad de cuidados coronarios 2144 o 3141 HS Rigshospitalet, Dinamarca. Si es elegible y se obtiene el consentimiento durante la hospitalización, se realiza una ecocardiografía Doppler de esfuerzo ambulatoria con registro invasivo simultáneo de la presión de enclavamiento pulmonar, la presión de la arteria pulmonar y el índice cardíaco y una prueba de caminata de 6 minutos y una prueba de ejercicio máximo 1 semana después de la revascularización. Luego, los pacientes se aleatorizan en forma 1 a 1 para recibir placebo o 20 mg de sildenafilo tres veces al día. Si la dosis tolerada se ajusta cada dos semanas en la clínica ambulatoria a una dosis objetivo de 40 mg tres veces al día. Después de 9 semanas de tratamiento, se repiten la ecocardiografía de esfuerzo y la prueba de caminata de 6 minutos, además se realiza una prueba de ergómetro máximo convencional.

Ecocardiografía de cribado Se obtendrán ecocardiografías bidimensionales de las ventanas paraesternal y apical. Las mediciones Doppler pulsado del flujo de entrada mitral se obtendrán con el transductor en la vista apical de cuatro cámaras, con un volumen de muestra Doppler de 1-2 mm colocado entre las puntas de las valvas mitrales durante la diástole. La imagen Doppler tisular del anillo mitral se obtendrá a partir de la vista apical de 4 cámaras con un volumen de muestra de 1,5 mm colocado en el anillo mitral medial. Todos los exámenes ecocardiográficos Doppler se realizan con un barrido horizontal ajustado a 100 mm/s. Se medirán al menos 3-5 ciclos cardíacos. El volumen de la AI se obtendrá de las vistas apicales de 4 y 2 cámaras con una imagen ampliada de la aurícula izquierda. Los ecocardiogramas clínicamente indicados realizados en el ecolab se pueden utilizar como ecocardiogramas de detección.

• El índice de movimiento de la pared será semicuantitativo utilizando una puntuación descendente como se validó previamente.
• El volumen auricular izquierdo máximo se medirá al final de la sístole con el uso de dos vistas apicales ortogonales.
• A partir de la señal de entrada mitral de onda pulsada, se medirá la velocidad máxima de la onda E.
• A partir de la evaluación Doppler tisular del anillo mitral medial, se registrará la velocidad diastólica temprana (E'). Se calculará la relación E/e' diastólica.

Ecocardiografía en reposo La ecocardiografía Doppler se realizará en una máquina de ultrasonido Vivid 7 de GE medical por un solo investigador. Se obtendrán imágenes de las ventanas paraesternal y apical. Las grabaciones en modo M se realizarán en la vista de eje largo paraesternal. Las mediciones Doppler pulsado del flujo de entrada mitral se obtendrán con el transductor en la vista apical de cuatro cámaras, con un volumen de muestra Doppler de 1-2 mm colocado entre las puntas de las valvas mitrales durante la diástole. La imagen Doppler tisular del anillo mitral se obtendrá a partir de la vista apical de 4 cámaras con un volumen de muestra de 1,5 mm colocado en el anillo mitral medial y lateral. Todos los exámenes ecocardiográficos Doppler se realizan con un barrido horizontal ajustado a 100 mm/s. Se medirán al menos 3-5 ciclos cardíacos. Finalmente, se adquirirán imágenes Doppler tisulares en tiempo real codificadas por colores en las ventanas apicales, con la profundidad más baja posible y el ángulo más pequeño.

• El volumen telesistólico, telediastólico y la fracción de eyección se calcularán según el método biplano modificado de Simpson.
• El índice de movimiento de la pared se evaluará semicuantitativamente de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía.
• El volumen máximo de la aurícula izquierda se medirá al final de la sístole con el uso de dos vistas apicales ortogonales con zoom de la aurícula izquierda.
• A partir de la señal de entrada mitral de onda pulsada, se medirán la velocidad máxima de la onda E, la velocidad máxima de la onda A y el tiempo de desaceleración de la onda E mitral.
• A partir de la velocidad de regurgitación tricuspídea máxima y el tamaño de la v. cava inferior, se estimará la presión arterial pulmonar sistólica.
• A partir de la evaluación Doppler tisular del anillo mitral medial, se registrará la velocidad diastólica temprana (E'). Se calculará la relación E/e' diastólica.
• A partir de imágenes Doppler tisulares codificadas por colores, se evaluará el acortamiento de las fibras longitudinales sistólicas mediante el seguimiento del tejido.
• A partir de imágenes bidimensionales, se realizará un trazado de puntos para evaluar la función radial y longitudinal del VI.

Ecocardiografía de ejercicio La ecocardiografía de ejercicio se realiza en la unidad de cuidados intensivos cardíacos 2143. Antes del ejercicio se introduce un catéter de Swan Ganz con técnica de Seldinger a través de la vena yugular derecha. Simultáneamente con la ecocardiografía en reposo, se registran la presión de la arteria pulmonar, la presión de la aurícula izquierda, el índice cardíaco y la presión de enclavamiento pulmonar. Luego, los pacientes se ejercitan en una bicicleta supina con una carga de trabajo creciente a 100 W con incrementos de 25 W cada 2 minutos. A 100 W se repite la ecocardiografía con evaluación simultánea de la presión de la arteria pulmonar, la presión de la aurícula izquierda, la presión de enclavamiento pulmonar y el índice cardíaco.

Análisis neurohormonales Antes de la cirugía y en cada visita de seguimiento, se extraerán muestras de sangre venosa para el análisis de las concentraciones de proBNP N-terminal en plasma y de ANP N-terminal en plasma. Además se congelará el plasma en cada visita para su posible análisis posterior.

Prueba de caminata de seis minutos A 6 min. la prueba de caminata se realizará en la línea de base 9 semanas.

Prueba de esfuerzo Se realiza una prueba de bicicleta ergométrica convencional al alta hospitalaria ya los 4 meses. El ejercicio máximo se logra mediante incrementos de 25 W cada 2 min. con registro continuo de ECG y evaluación de la presión arterial cada 2 min.

Viabilidad y estimación del tamaño de la muestra A partir de un estudio reciente en un centro invasivo terciario que incluyó a 380 pacientes con AMI (estudio de AMI de Aberdeen, Hillis et al ESC 2006), se encontró que entre 219 pacientes la FE era >45%. Entre esos pacientes se encontró E/e' >15 en 41 pacientes, y en otros 48 E/e' 8-15 y se encontró un índice de volumen auricular izquierdo >32 ml/m2. Por lo tanto, el 40 % de los pacientes con FEVI > 45 % serían potencialmente elegibles. Anualmente ingresan o trasladan a RH 2500 pacientes con IAM.

Sobre la base de una desviación estándar de E/e' de 5 (estimada a partir de pacientes potencialmente elegibles del estudio Aberdeen AMI), un alfa de 0,05 y una beta de 0,80 en una muestra de 70 pacientes permitirán detectar una diferencia en E/e' de 3.6. La estimación del tamaño de la muestra se realiza de acuerdo con Altmann usando nomograma.