SIDAMI – Sildenafil und diastolische Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt (AMI) (SIDAMI)

Hintergrund:

Akuter Myokardinfarkt (AMI) ist durch eine regionale Myokardschädigung gekennzeichnet, die zu systolischer und diastolischer Dysfunktion mit nachfolgendem Risiko eines Umbaus des linken Ventrikels (LV), lokaler und systemischer neurohormoneller Aktivierung, vaskulärer Dysfunktion und Entwicklung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Pathophysiologie und Prognose der systolischen LV-Dysfunktion nach AMI steht seit mehreren Jahrzehnten im Mittelpunkt der Forschung. Erkenntnisse aus diesen Studien haben zu mehreren therapeutischen Interventionen geführt, die das Ergebnis verbessern. Zusätzlich zu einer verminderten systolischen Funktion ist der klinische oder röntgenologische Nachweis einer Herzinsuffizienz ein konsistenter und aussagekräftiger Prädiktor für das Outcome bei Patienten nach AMI. Lungenstauung nach AMI spiegelt erhöhte LV-Fülldrücke wider, wird aber häufig nach scheinbar nur geringfügigen Myokardschäden beobachtet. Der pathophysiologische Mechanismus dafür ist unvollständig verstanden, kann aber eine beeinträchtigte aktive Entspannung des Myokards und eine erhöhte Steifigkeit der LV-Kammer und damit Anomalien der diastolischen Funktion beinhalten. Eine abnormale diastolische LV-Funktion, insbesondere wenn die Kammersteifigkeit erhöht ist, ist durch einen unverhältnismäßigen Anstieg des Füllungsdrucks während der Belastung und einen unzureichenden Anstieg des Herzzeitvolumens gekennzeichnet. Während der ventrikulären Diastole dient der linke Vorhof als Verbindung zwischen dem linken Ventrikel und den Lungenvenen. Somit wird im Falle erhöhter Füllungsdrücke der linksatriale Druck erhöht, wodurch das pulmonale Gefäßbett erhöhten Drücken ausgesetzt wird. Dementsprechend ist der Pulmonalarteriendruck nach AMI häufig erhöht, auch wenn die systolische Funktion erhalten bleibt.

Mehrere neuere Studien haben gezeigt, dass doppler-echokardiographische Indizes, die auf einen erhöhten Füllungsdruck und einen erhöhten pulmonalarteriellen Druck hindeuten, mit einer übermäßigen Sterblichkeit und Morbidität nach AMI assoziiert sind. Das optimale Management dieser großen Patientengruppe ist unbekannt, aber theoretisch verbesserte eine verringerte Vorlast das Herzzeitvolumen, insbesondere während des Trainings, und eine Senkung des pulmonalarteriellen Drucks könnte die Symptome verbessern und die Trainingskapazität verbessern.

Sildenafil ist ein starker selektiver Phosphodiesterase-Hemmer, der den Abbau von zyklischem GMP unterdrückt. Im Lungenbett führt dies zu einer pulmonalen Vasodilatation, zusätzlich hat sich gezeigt, dass Sildenafil die endothelabhängige Vasodilatation verbessert und somit einen anormalen Gefäßtonus verstärkt . Bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz senkt Sildenafil nachweislich den Lungenkeildruck, verbessert den Herzindex und senkt den pulmonalarteriellen Druck, ohne eine systemische Hypotonie zu verursachen. Theoretisch kann Sildenafil daher bei Patienten mit hohem Risiko für Herzinsuffizienz vorteilhafte Wirkungen haben.

Hypothese:

Bei Patienten mit dopplerechokardiographischen Zeichen erhöhter LV-Fülldrücke trotz erhaltener systolischer LV-Funktion nach AMI-Behandlung mit dem Phosphodiesterase-Hemmer Sildenafil 40 mg dreimal täglich über 9 Wochen wird mit Placebo verglichen

1. Verbessern Sie die LV-Füllung im Ruhezustand und die kardiale Hämodynamik.
2. Verbessern Sie die Trainingskapazität.
3. Verbessern Sie das Füllungsmuster und die kardiale Hämodynamik während des Trainings.

Spezifische Ziele

Primäre Ziele:

Unter 70 Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen AMI wurden randomisiert eine Behandlung mit Sildenafil 40 mg dreimal täglich im Vergleich zu Placebo für 9 Wochen zum Vergleich erhalten

1. mitrales Füllungsmuster, diastolisches E/e´-Verhältnis und linksatriales Volumen,
2. Lungenkeildruck, Herzindex und Lungenarteriendruck, in Ruhe und während submaximaler Belastung.

Sekundäre Ziele Unter 70 Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen AMI, die randomisiert Sildenafil 40 mg dreimal täglich im Vergleich zu Placebo zugeteilt wurden, verglichen die körperliche Leistungsfähigkeit, beurteilt durch Fahrradergometer-Tests.

Unter 70 Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen AMI, die randomisiert Sildenafil 40 mg dreimal täglich im Vergleich zu Placebo zugeteilt wurden, um die Veränderungen von NT-pro-BNP zu vergleichen.

Unter 70 Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen AMI, die randomisiert Sildenafil 40 mg dreimal täglich im Vergleich zu Placebo erhielten, wurden Veränderungen des diastolischen E/e´-Verhältnisses während submaximaler Belastung verglichen.

Unter 70 Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen AMI wurden randomisiert Sildenafil 40 mg dreimal täglich im Vergleich zu Placebo zugeteilt, um die regionale systolische Funktion zu vergleichen, die mit Gewebeverfolgung bewertet wurde.

Tertiäre Ziele

Um die Korrelation zwischen diastolischem E/e' und Doppler-bewertetem Herzindex während Ruhe und Belastung mit Lungenkeildruck bzw. Herzindex zu bewerten.

Bewertung des Zusammenhangs zwischen Belastungskapazität und diastolischem E/e', LA-Volumen und nt-proBNP.

Unter 70 Patienten mit kürzlich aufgetretenem AMI wurden randomisiert Sildenafil 40 mg dreimal täglich im Vergleich zu Placebo zugeteilt, um die Prävalenz atrialer Arrhythmien nach 9-wöchiger Behandlung zu vergleichen.

Methoden

Design Die Studie ist eine prospektive monozentrische randomisierte Doppelblindstudie. Geeignete Patienten werden für 4 Monate entweder einer konventionellen Behandlung und Sildenafil randomisiert; oder herkömmliches Management und Placebo-Behandlung.

Einschlusskriterien

• Alter >50 Jahre
• Neuer AMI (innerhalb von 21 Tagen) definiert gemäß ESC/ACC-Richtlinien

• Doppler-echokardiographische Anzeichen von erhöhten Füllungsdrücken definiert als

  • diastolisches E/e'-Verhältnis > 15, oder
  • diastolisches E/e'-Verhältnis 8-15 und linksatrialer Volumenindex > 32 ml/m2
• Erhaltene systolische LV-Funktion (EF > 45 %)
• Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien

• Anhaltende Myokardischämie
• Laufende Behandlung mit Nitraten.
• Schlechtes echokardiographisches Fenster
• Unfähigkeit zu trainieren
• Permanentes Vorhofflimmern oder stimulierter Rhythmus
• Geplante Koronararterien-Bypass-Operation
• Andere nicht kardiale Erkrankung mit einer erwarteten Überlebenszeit von weniger als 6 Monaten
• Nicht teilnehmen wollen
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Sildenafil

Studienablauf

Bei möglicherweise geeigneten Patienten wird während des Krankenhausaufenthalts auf der Koronarstation 2144 oder 3141 HS Rigshospitalet, Dänemark, eine Screening-Echokardiographie durchgeführt. Bei Eignung und Zustimmung während des Krankenhausaufenthalts wird eine ambulante Doppler-Echokardiographie mit gleichzeitiger invasiver Aufzeichnung des Lungenkeildrucks, des Lungenarteriendrucks und des Herzindex sowie ein 6-minütiger Gehtest und ein maximaler Belastungstest 1 Woche nach der Revaskularisierung durchgeführt. Die Patienten werden dann im Verhältnis 1 zu 1 auf Placebo oder dreimal täglich 20 mg Sildenafil randomisiert. Bei Verträglichkeit wird die Dosis alle 2 Wochen in der Ambulanz auf eine Zieldosis von 40 mg dreimal täglich titriert. Nach 9-wöchiger Behandlung werden die Belastungsechokardiographie und der 6-Minuten-Gehtest wiederholt, zusätzlich wird ein konventioneller Maximalergometertest durchgeführt.

Screening-Echokardiographie 2-dimensionale Echokardiographie wird aus dem parasternalen und apikalen Fenster erhalten. Gepulste Doppler-Messungen des Mitraleinflusses werden mit dem Schallkopf in der apikalen Vierkammeransicht erhalten, wobei ein Doppler-Probenvolumen von 1–2 mm zwischen den Spitzen der Mitralsegel während der Diastole platziert wird. Die Gewebe-Doppler-Bildgebung des Mitralrings wird aus der apikalen 4-Kammer-Ansicht mit einem 1,5-mm-Probenvolumen erhalten, das am medialen Mitralring platziert wird. Alle Doppler-Echokardiographie-Untersuchungen werden mit einem auf 100 mm/s eingestellten horizontalen Sweep durchgeführt. Es werden mindestens 3-5 Herzzyklen gemessen. Das LA-Volumen wird aus den apikalen 4- und 2-Kammeransichten mit einem gezoomten Bild des linken Vorhofs erhalten. Klinisch indizierte Echokardiogramme, die im Echolabor durchgeführt werden, können als Screening-Echokardiogramme verwendet werden.

• Der Wandbewegungsindex wird halbquantitativ unter Verwendung einer absteigenden Bewertung, wie zuvor validiert, ermittelt.
• Das maximale Volumen des linken Vorhofs wird am Ende der Systole unter Verwendung von zwei orthogonalen apikalen Ansichten gemessen.
• Aus dem gepulsten Mitralwellen-Einflusssignal wird die Spitzengeschwindigkeit der E-Welle gemessen.
• Aus der Gewebe-Doppler-Beurteilung des medialen Mitralrings wird die frühe (E') diastolische Geschwindigkeit aufgezeichnet. Das diastolische E/e'-Verhältnis wird berechnet.

Ruhe-Echokardiographie Die Doppler-Echokardiographie wird auf einem GE Medical Vivid 7-Ultraschallgerät von einem einzigen Untersucher durchgeführt. Bilder werden von den parasternalen und apikalen Fenstern erhalten. M-Modus-Aufzeichnungen werden in der parasternalen Längsachsenansicht durchgeführt. Gepulste Doppler-Messungen des Mitraleinflusses werden mit dem Schallkopf in der apikalen Vierkammeransicht erhalten, wobei ein Doppler-Probenvolumen von 1–2 mm zwischen den Spitzen der Mitralsegel während der Diastole platziert wird. Die Gewebe-Doppler-Bildgebung des Mitralrings wird aus der apikalen 4-Kammer-Ansicht mit einem 1,5-mm-Probenvolumen erhalten, das am medialen und lateralen Mitralring platziert wird. Alle Doppler-Echokardiographie-Untersuchungen werden mit einem auf 100 mm/s eingestellten horizontalen Sweep durchgeführt. Es werden mindestens 3-5 Herzzyklen gemessen. Schließlich werden in den apikalen Fenstern farbkodierte Echtzeit-Gewebe-Doppler-Bilder mit der geringstmöglichen Tiefe und dem kleinsten Winkel aufgenommen.

• Das endsystolische, enddiastolische Volumen und die Ejektionsfraktion werden nach der modifizierten Doppeldeckermethode nach Simpson berechnet.
• Der Wandbewegungsindex wird gemäß den Empfehlungen der American Society of Echocardiography halbquantitativ bestimmt.
• Das maximale Volumen des linken Vorhofs wird am Ende der Systole unter Verwendung von zwei orthogonalen apikalen Ansichten mit Zoom des linken Vorhofs gemessen.
• Aus dem gepulsten Mitralwellen-Einflusssignal werden die E-Wellen-Spitzengeschwindigkeit, die A-Wellen-Spitzengeschwindigkeit und die Verzögerungszeit der Mitral-E-Welle gemessen.
• Aus der maximalen Trikuspidal-Regurgitationsgeschwindigkeit und der Größe des unteren v. cava pulmonalarteriellen systolischen Drucks wird geschätzt.
• Aus der Gewebe-Doppler-Beurteilung des medialen Mitralrings wird die frühe (E') diastolische Geschwindigkeit aufgezeichnet. Das diastolische E/e'-Verhältnis wird berechnet.
• Aus farbcodierten Gewebe-Doppler-Bildern wird die systolische Längsfaserverkürzung unter Verwendung von Gewebeverfolgung beurteilt.
• Aus zweidimensionalen Bildern wird Speckle-Tracing durchgeführt, um die radiale und longitudinale LV-Funktion zu beurteilen.

Die Belastungsechokardiographie Die Belastungsechokardiographie wird auf der Herzintensivstation 2143 durchgeführt. Vor der Belastung wird ein Swan-Ganz-Katheter in Seldinger-Technik durch die rechte Jugularvene eingeführt. Gleichzeitig mit der Ruheechokardiographie werden der Pulmonalarteriendruck, der linksatriale Druck, der Herzindex und der Lungenkeildruck aufgezeichnet. Die Patienten werden dann auf einem Fahrrad in Rückenlage mit zunehmender Arbeitsbelastung auf 100 W mit Erhöhungen von 25 W jede 2. Minute trainiert. Bei 100 W wird die Echokardiographie mit gleichzeitiger Beurteilung des Lungenarteriendrucks, des linksatrialen Drucks, des Lungenkeildrucks und des Herzindex wiederholt.

Neurohormonanalysen Vor der Operation und bei jedem Nachsorgebesuch werden venöse Blutproben zur Analyse der Plasma-N-terminalen proBNP- und Plasma-N-terminalen ANP-Konzentrationen entnommen. Darüber hinaus wird das Plasma bei jedem Besuch für eine mögliche spätere Analyse eingefroren.

Sechs-Minuten-Gehtest A 6 min. Der Gehtest wird zu Beginn der 9. Woche durchgeführt.

Belastungstest Bei Krankenhausentlassung und nach 4 Monaten wird ein konventioneller Fahrradergometertest durchgeführt. Die maximale Belastung wird durch Erhöhungen von 25 W jede 2. Minute erreicht. mit kontinuierlicher EKG-Aufzeichnung und Blutdruckmessung alle 2 min.

Durchführbarkeit und Schätzung der Stichprobengröße Aus einer kürzlich durchgeführten Studie an einem tertiären invasiven Zentrum mit 380 Patienten mit AMI (Aberdeen AMI-Studie, Hillis et al. ESC 2006) wurde festgestellt, dass bei 219 Patienten die EF > 45 % betrug. Unter diesen Patienten wurde bei 41 Patienten E/e' > 15 und bei weiteren 48 Patienten E/e' 8-15 und ein linksatrialer Volumenindex > 32 ml/m2 gefunden. Somit wären 40 % der Patienten mit einer LVEF > 45 % potenziell geeignet. Jährlich werden 2500 Patienten mit AMI in RH aufgenommen oder verlegt.

Basierend auf einer Standardabweichung von E/e' von 5 (geschätzt von potenziell geeigneten Patienten aus der Aberdeen AMI-Studie), einem Alpha von 0,05 und einem Beta von 0,80, erlaubt eine Stichprobe von 70 Patienten den Nachweis eines Unterschieds in E/e' von 3.6. Die Fallzahlschätzung erfolgt nach Altmann mit Nomogramm.