SIDAMI - Sildenafiili ja diastolinen toimintahäiriö akuutin sydäninfarktin (AMI) jälkeen (SIDAMI)

Tausta:

Akuutille sydäninfarktille (AMI) on tunnusomaista alueellinen sydänlihasvaurio, joka voi johtaa systoliseen ja diastoliseen toimintahäiriöön, mistä seuraa vasemman kammion (LV) uudelleenmuodostumisen, paikallisen ja systeemisen neurohormonaalisen aktivaation, verisuonten toimintahäiriön ja sydämen vajaatoiminnan kehittymisen riski. AMI:n jälkeisen LV:n systolisen toimintahäiriön patofysiologia ja ennuste on ollut tutkimuksen kohteena useiden vuosikymmenien ajan. Näistä tutkimuksista saadut oivallukset ovat johtaneet useisiin terapeuttisiin interventioihin, jotka parantavat tuloksia. Alentuneen systolisen toiminnan lisäksi sydämen vajaatoiminnan kliiniset tai radiografiset todisteet ovat johdonmukainen ja tehokas ennuste AMI-potilaiden tuloksesta. AMI:n jälkeinen keuhkojen tukkoisuus heijastaa kohonneita LV-täyttöpaineita, mutta sitä havaitaan usein vain vähäiseltä sydänlihasvauriolta näyttävän vaurion jälkeen. Tämän patofysiologista mekanismia ei ymmärretä täysin, mutta siihen voi liittyä sydänlihaksen heikentynyt aktiivinen rentoutuminen ja LV-kammion lisääntynyt jäykkyys, mikä aiheuttaa poikkeavuuksia diastolisessa toiminnassa. Epänormaalille LV:n diastoliselle toiminnalle erityisesti kammion jäykkyyden lisääntyessä on tyypillistä suhteeton täyttöpaineen nousu harjoituksen aikana ja riittämätön sydämen minuuttitilavuuden nousu. Kammiodiastolen aikana vasen eteinen toimii kanavana vasemman kammion ja keuhkolaskimojen välillä. Siten lisääntyneiden täyttöpaineiden tapauksessa vasemman eteisen paine kohoaa altistaen keuhkoverisuonikerroksen kohonneille paineille. Tämän mukaisesti keuhkovaltimon paine kohoaa usein AMI:n jälkeen, vaikka systolinen toiminta säilyisi.

Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Doppler-kaikukardiografiset indeksit, jotka viittaavat lisääntyneeseen täyttöpaineeseen ja kohonneeseen keuhkovaltimopaineeseen, liittyvät ylimääräiseen kuolleisuuteen ja sairastumiseen AMI:n jälkeen. Tämän suuren potilasryhmän optimaalinen hoito ei ole tiedossa, mutta teoriassa alentunut esikuormitus paransi sydämen minuuttitilavuutta erityisesti harjoituksen aikana ja keuhkovaltimopaineen alentaminen voisi toistaa oireita ja parantaa harjoituskykyä.

Sildenafiili on voimakas selektiivinen fosfodiesteraasin estäjä, joka estää syklisen GMP:n hajoamisen. Keuhkovuoteessa tämä johtaa keuhkojen verisuonten laajenemiseen, ja lisäksi sildenafiilin on osoitettu parantavan endoteelistä riippuvaa vasodilataatiota, mikä lisää epänormaalia verisuonten sävyä. Systolista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla sildenafiilin on osoitettu alentavan keuhkojen kiilapainetta, parantavan sydänindeksiä ja alentavan keuhkojen valtimopainetta aiheuttamatta systeemistä hypotensiota. Siten teoriassa sildenafiililla voi olla hyödyllisiä vaikutuksia potilailla, joilla on suuri sydämen vajaatoiminnan riski.

Hypoteesi:

Potilailla, joilla on Doppler-kaikukardiografisia merkkejä kohonneista LV-täyttöpaineista huolimatta LV:n systolisen toiminnan säilymisestä AMI-hoidon jälkeen fosfodiesteraasi-inhibiittorilla 40 mg kolmesti päivässä 9 viikon ajan sildenafiilia verrataan lumelääkkeeseen.

1. Paranna levossa olevaa LV-täyttöä ja sydämen hemodynamiikkaa.
2. Paranna harjoituskykyä.
3. Paranna täyttökuviota ja sydämen hemodynamiikkaa harjoituksen aikana.

Erityiset tavoitteet

Ensisijaiset tavoitteet:

70 äskettäin AMI-potilasta satunnaistettiin saamaan sildenafiilia 40 mg kolmesti päivässä verrattuna lumelääkkeeseen 9 viikon ajan vertailua varten.

1. mitraalisen täyttökuvio, diastolinen E/e´-suhde ja vasemman eteisen tilavuus,
2. keuhkojen kiilapaine, sydänindeksi ja keuhkovaltimopaine, levossa ja submaksimaalisen rasituksen aikana.

Toissijaiset tavoitteet 70 äskettäin AMI-potilaasta satunnaistettiin saamaan sildenafiilia 40 mg kolmesti päivässä lumelääkkeeseen verrattuna. Polkupyöräergometritesteillä arvioitu harjoituskapasiteetti.

70 äskettäin AMI-potilasta satunnaistettiin saamaan sildenafiilia 40 mg kolmesti vuorokaudessa lumelääkkeeseen verrattuna NT-pro BNP:n muutoksiin verrattuna.

70 äskettäin AMI-potilasta satunnaistettiin saamaan sildenafiilia 40 mg kolmesti vuorokaudessa lumelääkkeeseen verrattuna ja verrattiin diastolisen E/e-suhteen muutoksia submaksimaalisen rasituksen aikana.

70 äskettäin AMI-potilaasta satunnaistettiin saamaan sildenafiilia 40 mg kolmesti vuorokaudessa verrattuna lumelääkkeeseen, jotta alueellista systolista toimintaa voitaisiin verrata kudosseurannalla.

Kolmannen asteen tavoitteet

Diastolisen E/e':n ja Dopplerin välisen korrelaation arvioimiseksi mitattiin sydänindeksi levossa ja rasituksessa keuhkoverkon paineella ja sydänindeksillä.

Arvioida harjoituskapasiteetin ja diastolisen E/e':n, LA-tilavuuden ja nt-proBNP:n välistä yhteyttä.

70 äskettäin AMI-potilasta satunnaistettiin saamaan sildenafiilia 40 mg kolmesti vuorokaudessa lumelääkkeeseen verrattuna eteisrytmihäiriöiden esiintyvyyden vertaamiseksi 9 viikon hoidon jälkeen.

menetelmät

Suunnittelu Tutkimus on prospektiivinen yhden keskuksen satunnaistettu kaksoissokkotutkimus. Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan joko tavanomaiseen hoitoon ja sildenafiilihoitoon 4 kuukaudeksi; tai perinteinen hoito ja lumelääke.

Sisällyttämiskriteerit

• Ikä > 50 vuotta
• Äskettäinen AMI (21 päivän sisällä) määritetty ESC/ACC-ohjeiden mukaisesti

• Doppler-kaikukardiografiset merkit kohonneista täyttöpaineista, jotka määritellään seuraavasti

  • diastolinen E/e'-suhde >15 tai
  • diastolinen E/e'-suhde 8-15 ja vasemman eteisen tilavuusindeksi >32 ml/m2
• Säilötty LV systolinen toiminta (EF>45 %)
• Kirjallinen tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit

• Jatkuva sydänlihasiskemia
• Jatkuva nitraattihoito.
• Huono kaikukuvausikkuna
• Kyvyttömyys harjoitella
• Pysyvä eteisvärinä tai tahdistettu rytmi
• Suunniteltu sepelvaltimon ohitusleikkaus
• Muu ei-kardiaalinen tila, jonka odotettu eloonjäämisaika on alle 6 kuukautta
• Ei halua osallistua
• Tunnettu sildenafiili-intoleranssi

Opiskelumenettelyt

Mahdollisesti soveltuville potilaille tehdään seulontakaikututkimus sairaalahoidon aikana sepelvaltimoiden hoitoyksikössä 2144 tai 3141 HS Rigshospitalet, Tanska. Jos sairaalahoidon aikana on kelvollinen ja suostumus saadaan, suoritetaan ambulatorinen rasitusdoppler-kaikukardiografia, jossa samanaikaisesti mitataan invasiivinen keuhkokiilapaine, keuhkovaltimon paine ja sydänindeksi sekä 6 minuutin kävelytesti ja maksimirasitustesti 1 viikko revaskularisoinnin jälkeen. Tämän jälkeen potilaat satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai sildenafiilia 20 mg kolmesti päivässä. Jos siedetty annos titrataan joka toinen viikko poliklinikalla tavoiteannokseen 40 mg kolme kertaa päivässä. 9 viikon hoidon jälkeen toistetaan rasituskaikututkimus ja 6 minuutin kävelytesti, lisäksi suoritetaan tavanomainen maksimiergometrimittaus.

Seulontakaikukuvaus Kaksiulotteinen kaikukardiografia saadaan parasternaalisista ja apikaalisista ikkunoista. Mitraalisen sisäänvirtauksen pulssi-Doppler-mittaukset saadaan anturilla apikaalisessa nelikammionäkymässä ja 1-2 mm:n Doppler-näyte sijoitetaan mitraalilehtien kärkien väliin diastolen aikana. Mitraalisen renkaan kudos-Doppler-kuva saadaan apikaalisesta 4-kammionäkymästä 1,5 mm:n näytetilavuudella, joka asetetaan mediaaliseen mitraalirenkaaseen. Kaikki Doppler-kaikukardiografiset tutkimukset tehdään vaakasuuntaisella pyyhkäisyllä 100 mm/s. Ainakin 3-5 sydänsykliä mitataan. LA-tilavuus saadaan apikaalisista 4- ja 2-kammionäkymistä vasemman eteisen zoomatulla kuvalla. Kaikulaboratoriossa tehtyjä kliinisesti aiheellisia kaikututkimuksia voidaan käyttää seulontakaikututkimuksina.

• Seinän liikeindeksi tulee semikvantitatiivisesti käyttämällä laskevaa pisteytystä, kuten aiemmin on vahvistettu.
• Vasemman eteisen maksimitilavuus mitataan systolen lopussa käyttämällä kahta ortogonaalista apikaalista näkymää.
• Pulssiaallon mitraalisen sisäänvirtaussignaalista mitataan E-aallon huippunopeus.
• Kudosdoppler-arvioinnista mitataan mediaalisen mitraalisen renkaan varhainen (E') diastolinen nopeus. Diastolinen E/e'-suhde lasketaan.

Lepokardiografia Yksi tutkija suorittaa Doppler-kaikukardiografian GE medical Vivid 7 -ultraäänilaitteella. Kuvat saadaan parasternaalisista ja apikaalisista ikkunoista. M-moodin tallennukset tehdään parasternaalisessa pitkän akselin näkymässä. Mitraalisen sisäänvirtauksen pulssi-Doppler-mittaukset saadaan anturilla apikaalisessa nelikammionäkymässä ja 1-2 mm:n Doppler-näyte sijoitetaan mitraalilehtien kärkien väliin diastolen aikana. Mitraalisen renkaan kudos-Doppler-kuva saadaan apikaalisesta 4-kammionäkymästä, jossa 1,5 mm:n näytetilavuus asetetaan mediaaliseen ja lateraaliseen mitraalirenkaaseen. Kaikki Doppler-kaikukardiografiset tutkimukset tehdään vaakasuuntaisella pyyhkäisyllä 100 mm/s. Ainakin 3-5 sydänsykliä mitataan. Lopuksi värikoodatut reaaliaikaiset kudos-Doppler-kuvat saadaan apikaalisista ikkunoista pienimmällä mahdollisella syvyydellä ja pienimmällä kulmalla.

• Loppusystolinen, loppudiastolinen tilavuus ja ejektiofraktio lasketaan Simpsonin modifioidulla kaksitasomenetelmällä.
• Seinän liikeindeksi arvioidaan semikvantitatiivisesti American Society of Echocardiography -yhdistyksen suositusten mukaisesti.
• Vasemman eteisen maksimitilavuus mitataan systolen lopussa käyttämällä kahta ortogonaalista apikaalista näkymää vasemman eteisen zoomauksella.
• Pulssiaallon mitraalisen sisäänvirtaussignaalista mitataan huippu E-aallon nopeus, huippu A-aallon nopeus ja mitraalisen E-aallon hidastusaika.
• Trikuspidaalisen regurgitantin huippunopeudesta ja keuhkovaltimoiden systolisesta paineesta arvioidaan inferior v. cava -koko.
• Kudosdoppler-arvioinnista mitataan mediaalisen mitraalisen renkaan varhainen (E') diastolinen nopeus. Diastolinen E/e'-suhde lasketaan.
• Värikoodatuista kudos-Doppler-kuvista systolinen pitkittäinen kuidun lyhentyminen arvioidaan käyttämällä kudosseurantaa.
• Kaksiulotteisista kuvista suoritetaan pilkkujäljitys radiaalisen ja pitkittäisen LV-toiminnan arvioimiseksi.

Harjoituskaikukardiografia Harjoituskaikututkimus tehdään sydämen tehohoitoyksikössä 2143. Ennen harjoittelua Swan Ganz -katetri viedään seldinger-tekniikalla oikean kaulalaskimon kautta. Samanaikaisesti lepokardiografian kanssa keuhkovaltimon paine, vasemman eteisen paine, sydänindeksi ja keuhkojen kiilapaine kirjataan. Tämän jälkeen potilaat harjoittelevat selällään olevalla polkupyörällä nostaen työkuormaa 100 W:iin 25 W:n askelin joka toinen minuutti. 100 W:lla kaikukardiografia toistetaan ja samanaikaisesti mitataan keuhkovaltimon paine, vasemman eteisen paine, keuhkojen kiilapaine ja sydänindeksi.

Neurohormonaaliset analyysit Ennen leikkausta ja jokaisella seurantakäynnillä otetaan laskimoverinäytteet plasman N-terminaalisen proBNP:n ja plasman N-terminaalisen ANP-pitoisuuden analysoimiseksi. Lisäksi plasma jäädytetään jokaisella käynnillä mahdollista myöhempää analyysiä varten.

Kuuden minuutin kävelytesti A 6 min. kävelytesti suoritetaan lähtötasolla 9 viikon kuluttua.

Harjoitustesti Perinteinen polkupyöräergometritesti tehdään sairaalasta kotiutumisen yhteydessä ja 4 kuukauden kuluttua. Maksimiharjoitus saavutetaan lisäämällä tehoa 25 wattiin joka toinen minuutti. jatkuva EKG-tallennus ja verenpaineen mittaus 2 minuutin välein.

Toteutettavuuden ja otoskoon arvio Hiljattain tehdyssä korkea-asteen invasiivisessa keskuksessa tehdyssä tutkimuksessa, johon kuului 380 AMI-potilasta (Aberdeen AMI-tutkimus, Hillis et al ESC 2006), havaittiin, että 219 potilaan EF oli >45 %. Näistä potilaista E/e' >15 todettiin 41 potilaalla ja lisäksi 48:lla E/e' 8-15 ja vasemman eteisen tilavuusindeksi >32 ml/m2. Näin ollen 40 % potilaista, joiden LVEF on > 45 %, olisi mahdollisesti kelvollinen. Vuosittain 2 500 potilasta otetaan tai siirretään aivoinfarktin hoitoon.

E/e':n standardipoikkeaman 5 (arvioitu Aberdeen AMI-tutkimuksen mahdollisesti kelvollisista potilaista) perusteella, alfa 0,05 ja beeta 0,80 70 potilaan otokseen mahdollistaa eron havaitsemisen E/e':ssä. 3.6. Näytteen koon estimointi suoritetaan Altmannin mukaan nomogrammia käyttäen.