SIDAMI - Sildénafil et dysfonction diastolique après un infarctus aigu du myocarde (IAM) (SIDAMI)

Fond:

L'infarctus aigu du myocarde (IAM) est caractérisé par des lésions myocardiques régionales pouvant entraîner un dysfonctionnement systolique et diastolique avec un risque ultérieur de remodelage ventriculaire gauche (VG), d'activation neurohormonale locale et systémique, de dysfonctionnement vasculaire et de développement d'une insuffisance cardiaque. La physiopathologie et le pronostic de la dysfonction systolique du VG après un IAM font l'objet de recherches depuis plusieurs décennies. Les connaissances tirées de ces études ont conduit à plusieurs interventions thérapeutiques qui améliorent les résultats. En plus de la fonction systolique déprimée, les preuves cliniques ou radiographiques d'insuffisance cardiaque sont un prédicteur constant et puissant des résultats chez les patients après un IAM. La congestion pulmonaire après IAM reflète des pressions de remplissage élevées du VG, mais est fréquemment observée après ce qui semble n'être que des lésions myocardiques mineures. Le mécanisme physiopathologique de ce phénomène n'est pas complètement compris, mais peut impliquer une relaxation active altérée du myocarde et une augmentation de la rigidité de la cavité VG, d'où des anomalies de la fonction diastolique. Une fonction diastolique anormale du VG, en particulier lorsque la rigidité de la chambre est augmentée, se caractérise par une augmentation disproportionnée de la pression de remplissage pendant l'exercice et une augmentation inadéquate du débit cardiaque. Pendant la diastole ventriculaire, l'oreillette gauche agit comme un conduit entre le ventricule gauche et les veines pulmonaires. Ainsi, en cas d'augmentation des pressions de remplissage, la pression auriculaire gauche est élevée, exposant le lit vasculaire pulmonaire à des pressions accrues. En conséquence, la pression artérielle pulmonaire est fréquemment augmentée après un IAM, même lorsque la fonction systolique est préservée.

Plusieurs études récentes ont démontré que les indices échocardiographiques Doppler suggérant une augmentation de la pression de remplissage et de l'augmentation de la pression artérielle pulmonaire sont associés à une mortalité et une morbidité excessives après un IAM . La prise en charge optimale de ce grand groupe de patients est inconnue, mais en théorie, une réduction de la précharge améliore le débit cardiaque, en particulier pendant l'exercice, et la baisse de la pression artérielle pulmonaire pourrait faire revivre les symptômes et améliorer la capacité d'exercice.

Le sildénafil est un puissant inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase qui supprime la dégradation du GMP cyclique. Dans le lit pulmonaire, cela conduit à une vasodilatation pulmonaire. De plus, il a été démontré que le sildénafil améliore la vasodilatation dépendante de l'endothélium, augmentant ainsi le tonus vasculaire anormal. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque systolique, il a été démontré que le sildénafil abaisse la pression pulmonaire cunéiforme, améliore l'index cardiaque et abaisse la pression artérielle pulmonaire sans provoquer d'hypotension systémique. Ainsi, en théorie, le sildénafil peut avoir des effets bénéfiques chez les patients à haut risque d'insuffisance cardiaque.

Hypothèse:

Chez les patients présentant des signes échocardiographiques Doppler de pressions de remplissage du VG élevées malgré la préservation de la fonction systolique du VG après un traitement par IAM avec l'inhibiteur de la phosphodiestérase, le sildénafil 40 mg trois fois par jour pendant 9 semaines sera comparé à un placebo

1. Améliorer le remplissage du VG au repos et l'hémodynamique cardiaque.
2. Améliorer la capacité d'exercice.
3. Améliorer le schéma de remplissage et l'hémodynamique cardiaque pendant l'exercice.

Objectifs spécifiques

Objectifs principaux :

Parmi 70 patients avec un IAM récent randomisés pour recevoir un traitement par sildénafil 40 mg trois fois par jour par rapport à un placebo pendant 9 semaines pour comparer

1. schéma de remplissage mitral, rapport E/e´ diastolique et volume auriculaire gauche,
2. la pression pulmonaire cunéiforme, l'index cardiaque et la pression artérielle pulmonaire, au repos et pendant l'exercice sous-maximal.

Objectifs secondaires Parmi 70 patients ayant récemment subi un IAM, randomisés pour recevoir du sildénafil 40 mg trois fois par jour par rapport à un placebo afin de comparer la capacité d'exercice jugée par un vélo ergomètre.

Parmi 70 patients ayant récemment subi un IAM, randomisés pour recevoir du sildénafil 40 mg trois fois par jour par rapport à un placebo afin de comparer les modifications du NT-pro BNP.

Parmi 70 patients ayant récemment subi un IAM, randomisés pour recevoir du sildénafil 40 mg trois fois par jour par rapport à un placebo afin de comparer les modifications du rapport E/e' diastolique au cours d'un exercice sous-maximal.

Parmi 70 patients ayant récemment subi un IAM, randomisés pour recevoir du sildénafil 40 mg trois fois par jour par rapport à un placebo afin de comparer la fonction systolique régionale évaluée avec le suivi des tissus.

Objectifs tertiaires

Pour évaluer la corrélation entre l'E/e' diastolique et l'index cardiaque Doppler évalué pendant le repos et l'exercice avec la pression de coin pulmonaire et l'index cardiaque respectivement.

Évaluer l'association entre la capacité d'exercice et l'E/e' diastolique, le volume LA et le nt-proBNP.

Parmi 70 patients ayant récemment subi un IAM, randomisés pour recevoir du sildénafil 40 mg trois fois par jour par rapport à un placebo afin de comparer la prévalence des arythmies auriculaires après 9 semaines de traitement.

Méthodes

Conception L'étude est une étude prospective monocentrique randomisée en double aveugle. Les patients éligibles seront randomisés pour recevoir la prise en charge conventionnelle et le sildénafil pendant 4 mois ; ou prise en charge conventionnelle et traitement placebo.

Critère d'intégration

• Âge >50 ans
• AMI récent (dans les 21 jours) défini selon les directives ESC/ACC

• Signes échocardiographiques Doppler de pressions de remplissage élevées définies comme

  • rapport E/e' diastolique > 15, ou
  • rapport E/e' diastolique 8-15 et indice de volume auriculaire gauche > 32 ml/m2
• Fonction systolique VG préservée (FE>45 %)
• Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion

• Ischémie myocardique en cours
• Traitement continu aux nitrates.
• Mauvaise fenêtre échocardiographique
• Incapacité à faire de l'exercice
• Fibrillation auriculaire permanente ou rythme stimulé
• Greffe planifiée de pontage aorto-coronarien
• Autre affection non cardiaque avec espérance de survie inférieure à 6 mois
• Ne veut pas participer
• Intolérance connue au sildénafil

Procédures d'étude

Chez les patients potentiellement éligibles, une échocardiographie de dépistage est réalisée pendant l'hospitalisation à l'unité de soins coronariens 2144 ou 3141 HS Rigshospitalet, Danemark. Si éligible et que le consentement est obtenu pendant l'hospitalisation, une échocardiographie Doppler à l'effort ambulatoire avec enregistrement invasif simultané de la pression pulmonaire cunéiforme, de la pression artérielle pulmonaire et de l'index cardiaque, ainsi qu'un test de marche de 6 minutes et un test d'effort maximal est réalisée 1 semaine après la revascularisation. Les patients sont ensuite randomisés de 1 à 1 pour recevoir un placebo ou du sildénafil 20 mg trois fois par jour. Si la dose tolérée est titrée toutes les 2 semaines en clinique externe jusqu'à une dose cible de 40 mg trois fois par jour. Après 9 semaines de traitement, l'échocardiographie à l'effort et le test de marche de 6 minutes sont répétés, en plus des tests conventionnels à l'ergomètre maximal sont effectués.

Échocardiographie de dépistage Une échocardiographie bidimensionnelle sera obtenue à partir des fenêtres parasternale et apicale. Les mesures Doppler pulsées de l'afflux mitral seront obtenues avec le transducteur dans la vue apicale à quatre chambres, avec un volume d'échantillon Doppler de 1 à 2 mm placé entre les extrémités des folioles mitrales pendant la diastole. L'imagerie Doppler tissulaire de l'anneau mitral sera obtenue à partir de la vue apicale à 4 cavités avec un volume d'échantillon de 1,5 mm placé au niveau de l'anneau mitral médial. Tous les examens échocardiographiques Doppler sont réalisés avec un balayage horizontal réglé sur 100 mm/s. Au moins 3 à 5 cycles cardiaques seront mesurés. Le volume LA sera obtenu à partir des vues apicales 4 et 2 chambres avec une image agrandie de l'oreillette gauche. Les échocardiogrammes cliniquement indiqués effectués dans l'écholab peuvent être utilisés comme échocardiogrammes de dépistage.

• L'indice de mouvement des parois sera semi-quantitatif en utilisant une notation décroissante telle que précédemment validée.
• Le volume auriculaire gauche maximal sera mesuré en fin de systole à l'aide de deux vues apicales orthogonales.
• À partir du signal d'afflux mitral d'onde pulsée, la vitesse maximale de l'onde E sera mesurée.
• À partir de l'évaluation Doppler tissulaire de l'anneau mitral médial, la vitesse diastolique précoce (E') sera enregistrée. Le rapport diastolique E/e' sera calculé.

Échocardiographie au repos L'échocardiographie Doppler sera réalisée sur un échographe GE medical Vivid 7 par un seul investigateur. Les images seront obtenues à partir des fenêtres parasternale et apicale. Les enregistrements en mode M seront effectués en vue parasternale grand axe. Les mesures Doppler pulsées de l'afflux mitral seront obtenues avec le transducteur dans la vue apicale à quatre chambres, avec un volume d'échantillon Doppler de 1 à 2 mm placé entre les extrémités des folioles mitrales pendant la diastole. L'imagerie Doppler tissulaire de l'anneau mitral sera obtenue à partir de la vue apicale à 4 cavités avec un volume d'échantillon de 1,5 mm placé au niveau de l'anneau mitral médial et latéral. Tous les examens échocardiographiques Doppler sont réalisés avec un balayage horizontal réglé sur 100 mm/s. Au moins 3 à 5 cycles cardiaques seront mesurés. Enfin, des images Doppler tissulaires en temps réel codées par couleur seront acquises dans les fenêtres apicales, avec la profondeur la plus faible possible et l'angle le plus petit.

• Le volume télésystolique, télédiastolique et la fraction d'éjection seront calculés selon la méthode du biplan modifié de Simpson.
• L'indice de mouvement des parois sera évalué de manière semi-quantitative selon les recommandations de l'American Society of Echocardiography.
• Le volume auriculaire gauche maximal sera mesuré en fin de systole à l'aide de deux vues apicales orthogonales avec zoom de l'oreillette gauche.
• À partir du signal d'entrée mitrale de l'onde pulsée, la vitesse maximale de l'onde E, la vitesse maximale de l'onde A et le temps de décélération de l'onde E mitrale seront mesurés.
• À partir du pic de vitesse de régurgitation tricuspide et de la taille de la pression systolique artérielle pulmonaire inférieure v. cava seront estimés.
• À partir de l'évaluation Doppler tissulaire de l'anneau mitral médial, la vitesse diastolique précoce (E') sera enregistrée. Le rapport diastolique E/e' sera calculé.
• À partir d'images Doppler tissulaires à code couleur, le raccourcissement systolique des fibres longitudinales sera évalué à l'aide du suivi des tissus.
• À partir d'images bidimensionnelles, un traçage de speckle sera effectué pour évaluer la fonction radiale et longitudinale du VG.

Échocardiographie d'effort L'échocardiographie d'effort est réalisée à l'unité de soins intensifs cardiaques 2143. Avant l'exercice, un cathéter Swan Ganz est introduit avec une technique de Seldinger à travers la veine jugulaire droite. Simultanément à l'échocardiographie au repos, la pression de l'artère pulmonaire, la pression auriculaire gauche, l'index cardiaque et la pression de coin pulmonaire sont enregistrées. Les patients sont ensuite exercés sur un vélo couché avec une charge de travail croissante à 100 W avec des incréments de 25 W toutes les 2 minutes. À 100 W, l'échocardiographie est répétée avec évaluation simultanée de la pression artérielle pulmonaire, de la pression auriculaire gauche, de la pression pulmonaire cunéiforme et de l'index cardiaque.

Analyses neurohormonales Avant la chirurgie et à chaque visite de suivi, des échantillons de sang veineux seront prélevés pour l'analyse des concentrations plasmatiques de proBNP N-terminal et des concentrations plasmatiques d'ANP N-terminal. De plus le plasma sera congelé à chaque visite pour une éventuelle analyse ultérieure.

Test de marche de six minutes A 6 min. le test de marche sera effectué au départ à 9 semaines.

Test d'effort Un test de bicyclette ergométrique conventionnel est effectué à la sortie de l'hôpital et après 4 mois. L'exercice maximal est atteint par des incréments sur 25W toutes les 2 minutes. avec enregistrement ECG continu et évaluation de la tension artérielle toutes les 2 min.

Faisabilité et estimation de la taille de l'échantillon D'après une étude récente dans un centre invasif tertiaire comprenant 380 patients atteints d'IAM (étude Aberdeen AMI, Hillis et al ESC 2006), il a été constaté que parmi 219 patients, la FE était > 45 %. Parmi ces patients, E/e' > 15 a été trouvé chez 41 patients, et chez 48 autres E/e' 8-15 et un indice de volume auriculaire gauche > 32 ml/m2 a été trouvé. Ainsi 40 % des patients avec une FEVG > 45 % seraient potentiellement éligibles. Chaque année, 2500 patients sont admis ou transférés à RH avec IAM.

Sur la base d'un écart type de E/e' de 5 (estimé à partir des patients potentiellement éligibles de l'étude Aberdeen AMI), un alpha de 0,05 et un bêta de 0,80 un échantillon de 70 patients permettra de détecter une différence de E/e' de 3.6. L'estimation de la taille de l'échantillon est effectuée selon Altmann à l'aide d'un nomogramme.