SIDAMI - 急性心肌梗死 (AMI) 后的西地那非和舒张功能障碍 (SIDAMI)

背景：

急性心肌梗死 (AMI) 的特点是局部心肌损伤，可能导致收缩和舒张功能障碍，随后有左心室 (LV) 重塑、局部和全身神经激素激活、血管功能障碍和心力衰竭发展的风险。 几十年来，AMI 后 LV 收缩功能障碍的病理生理学和预后一直是研究的重点。 这些研究的见解导致了几种改善结果的治疗干预。 除了收缩功能下降之外，心力衰竭的临床或影像学证据是 AMI 后患者预后的一致且有力的预测指标。 AMI 后的肺充血反映了 LV 充盈压升高，但在似乎只是轻微的心肌损伤后经常出现。 对此的病理生理机制尚不完全清楚，但可能涉及心肌主动松弛受损和左心室硬度增加，从而导致舒张功能异常。 异常的 LV 舒张功能，尤其是当室硬度增加时，其特征在于运动期间充盈压不成比例地增加和心输出量增加不充分。 在心室舒张期间，左心房充当左心室和肺静脉之间的导管。 因此，在充盈压增加的情况下，左心房压力升高，使肺血管床暴露于增加的压力。 因此，AMI 后肺动脉压力经常升高，即使收缩功能得以保留。

最近的几项研究表明，提示充盈压升高和肺动脉压升高的多普勒超声心动图指标与 AMI 后的死亡率和发病率过高有关。 这一大群患者的最佳管理尚不清楚，但理论上降低前负荷可改善心输出量，尤其是在运动期间，降低肺动脉压可缓解症状并提高运动能力。

西地那非是一种有效的选择性磷酸二酯酶抑制剂，可抑制环 GMP 的降解。 在肺床中，这会导致肺血管舒张，此外，西地那非已被证明可以改善内皮依赖性血管舒张，从而增加异常的血管紧张度。 在收缩性心力衰竭患者中，西地那非已被证明可以降低肺楔压、改善心脏指数和降低肺动脉压，而不会引起全身性低血压。 因此，理论上西地那非可能对心力衰竭高危患者有益。

假设：

在使用磷酸二酯酶抑制剂西地那非 40 mg 每天 3 次共 9 周治疗 AMI 后，尽管 LV 收缩功能得以保留，但多普勒超声心动图征象表明 LV 充盈压升高的患者将与安慰剂进行比较

1. 改善静息 LV 充盈和心脏血流动力学。
2. 提高运动能力。
3. 改善运动期间的充盈模式和心脏血流动力学。

具体目标

主要目标：

在 70 名近期发生 AMI 的患者中，随机接受西地那非 40 mg 每天 3 次治疗与安慰剂治疗 9 周，以进行比较

1. 二尖瓣充盈模式、舒张期 E/e´ 比值和左心房容积，
2. 肺楔压、心脏指数和肺动脉压，在休息和次最大运动期间。

次要目标 在 70 名近期发生 AMI 的患者中，随机服用西地那非 40 毫克，每天 3 次，与安慰剂相比，以比较通过自行车测力计测试判断的运动能力。

在 70 名近期发生 AMI 的患者中，随机服用西地那非 40 mg，每天 3 次，与安慰剂相比，以比较 NT-pro BNP 的变化。

在 70 名近期发生 AMI 的患者中，随机分配服用西地那非 40 毫克，每天 3 次，并与安慰剂进行比较，以比较次极量运动期间舒张期 E/e' 比值的变化。

在 70 名近期发生 AMI 的患者中，随机分配服用西地那非 40 mg，每天 3 次，并与安慰剂进行比较，以比较通过组织追踪评估的局部收缩功能。

第三目标

评估舒张期 E/e' 和多普勒评估心脏指数在休息和运动期间分别与肺楔压和心脏指数之间的相关性。

评估运动能力与舒张 E/e'、LA 体积和 nt-proBNP 之间的关联。

在 70 名近期发生 AMI 的患者中，随机服用西地那非 40 毫克，每日 3 次，并与安慰剂进行比较，以比较治疗 9 周后房性心律失常的发生率。

方法

设计 本研究为前瞻性单中心随机双盲研究。 符合条件的患者将随机接受常规治疗和西地那非治疗 4 个月；或常规管理和安慰剂治疗。

纳入标准

• 年龄 >50 岁
• 根据 ESC/ACC 指南定义的近期 AMI（21 天内）

• 充盈压升高的多普勒超声心动图征象定义为

  • 舒张期 E/e' 比率 >15，或
  • 舒张期 E/e' 比率 8-15 和左心房容积指数>32 ml/m2
• 保留 LV 收缩功能 (EF>45%)
• 书面知情同意书

排除标准

• 持续的心肌缺血
• 持续用硝酸盐治疗。
• 超声心动图窗口差
• 无法运动
• 永久性房颤或起搏节律
• 计划性冠状动脉旁路移植术
• 预期生存期少于 6 个月的其他非心脏疾病
• 不愿意参加
• 已知对西地那非不耐受

留学手续

在可能符合条件的患者中，在丹麦 2144 或 3141 HS Rigshospitalet 的冠状动脉监护病房住院期间进行超声心动图筛查。 如果符合条件并在住院期间获得同意，则在血运重建后 1 周进行动态运动多普勒超声心动图检查，同时侵入性记录肺楔压、肺动脉压和心脏指数以及 6 分钟步行试验和最大运动试验。 然后以 1 比 1 的方式将患者随机分配至安慰剂或西地那非 20 mg，每天 3 次。 如果耐受剂量在门诊诊所每 2 周滴定至 40 mg 的目标剂量，每天 3 次。 治疗 9 周后，重复进行运动超声心动图和 6 分钟步行试验，此外还进行常规最大测力计测试。

筛查超声心动图将从胸骨旁和心尖窗口获得二维超声心动图。 二尖瓣流入的脉冲多普勒测量将通过心尖四腔视图中的换能器获得，在舒张期间将 1-2 mm 多普勒样本体积放置在二尖瓣小叶的尖端之间。 二尖瓣环的组织多普勒成像将从顶端 4 腔视图获得，其中 1.5-mm 样本体积放置在内侧二尖瓣环处。 所有多普勒超声心动图检查都是在水平扫描设置为 100 mm/s 的情况下完成的。 将测量至少 3-5 个心动周期。 LA 体积将从心尖 4 和 2 室视图中获得，并带有左心房的缩放图像。 在回声实验室进行的临床诊断的超声心动图可用作筛查超声心动图。

• 室壁运动指数将半定量地使用先前验证的降序评分。
• 将使用两个正交心尖视图在收缩末期测量最大左心房容积。
• 从脉冲波二尖瓣流入信号，将测量峰值 E 波速度。
• 将记录内侧二尖瓣环早期 (E') 舒张速度的组织多普勒评估。 将计算舒张压 E/e' 比率。

静息超声心动图多普勒超声心动图将由一名调查员在 GE 医疗 Vivid 7 超声机上进行。 将从胸骨旁和顶端窗口获取图像。 M 模式记录将在胸骨旁长轴视图中完成。 二尖瓣流入的脉冲多普勒测量将通过心尖四腔视图中的换能器获得，在舒张期间将 1-2 mm 多普勒样本体积放置在二尖瓣小叶的尖端之间。 二尖瓣环的组织多普勒成像将从顶端 4 腔视图获得，其中 1.5-mm 样本体积放置在内侧和外侧二尖瓣环处。 所有多普勒超声心动图检查都是在水平扫描设置为 100 mm/s 的情况下完成的。 将测量至少 3-5 个心动周期。 最后，彩色编码的实时组织多普勒图像将在顶端窗口中获​​取，深度尽可能低，角度最小。

• 收缩末期、舒张末期容积和射血分数将根据 Simpson 改良双平面法计算。
• 室壁运动指数将根据美国超声心动图协会的建议进行半定量评估。
• 最大左心房容积将在收缩末期使用两个正交心尖视图和左心房缩放来测量。
• 根据脉冲波二尖瓣流入信号，将测量峰值 E 波速度、峰值 A 波速度和二尖瓣 E 波减速时间。
• 从峰值三尖瓣返流速度和下腔静脉肺动脉收缩压的大小将被估计。
• 将记录内侧二尖瓣环早期 (E') 舒张速度的组织多普勒评估。 将计算舒张压 E/e' 比率。
• 从彩色编码组织多普勒图像收缩纵向纤维缩短将使用组织跟踪进行评估。
• 将执行二维图像散斑追踪以评估径向和纵向 LV 功能。

运动超声心动图运动超声心动图在心脏重症监护病房 2143 进行。 在锻炼之前，通过右颈静脉使用 seldinger 技术引入 Swan Ganz 导管。 与静息超声心动图同时记录肺动脉压、左心房压、心脏指数和肺楔压。 然后患者在仰卧自行车上锻炼，负荷增加到 100W，每 2 分钟增加 25W。 重复 100W 超声心动图，同时评估肺动脉压、左心房压、肺楔压和心脏指数。

神经激素分析 在手术前和每次随访时，将抽取静脉血样用于分析血浆 N-末端 proBNP 和血浆 N-末端 ANP 浓度。 此外，血浆将在每次就诊时冷冻，以备日后分析之用。

六分钟步行测试 A 6 分钟。 步行测试将在基线 9 周时进行。

运动测试 传统的自行车测力计测试在出院时和 4 个月后进行。 通过每 2 分钟增加 25W 来实现最大锻炼。 每 2 分钟连续记录心电图和评估血压。

可行性和样本量估计 根据最近在三级侵入性中心进行的一项包括 380 名 AMI 患者的研究（Aberdeen AMI 研究，Hillis 等 ESC 2006），发现 219 名患者的 EF >45%。 在这些患者中，41 名患者发现 E/e' > 15，另外 48 名 E/e' 8-15 且左心房容积指数 > 32 ml/m2。 因此，40% 的 LVEF > 45% 的患者可能符合条件。 每年有 2500 名 AMI 患者入院或转移到 RH。

基于 5 的 E/e' 标准差（根据 Aberdeen AMI 研究中可能符合条件的患者估算），0.05 的 alpha 和 0.80 的 beta 70 名患者样本将允许检测 E/e' 的差异3.6. 样本量估计是根据 Altmann 使用列线图进行的。