SIDAMI - Sildenafil e disfunzione diastolica dopo infarto miocardico acuto (AMI) (SIDAMI)

Sfondo:

L'infarto miocardico acuto (AMI) è caratterizzato da danno miocardico regionale che può portare a disfunzione sistolica e diastolica con conseguente rischio di rimodellamento del ventricolo sinistro (LV), attivazione neuroormonale locale e sistemica, disfunzione vascolare e sviluppo di insufficienza cardiaca. La fisiopatologia e la prognosi della disfunzione sistolica ventricolare sinistra dopo IMA è stata al centro della ricerca per diversi decenni. Le intuizioni di questi studi hanno portato a diversi interventi terapeutici che migliorano l'esito. Oltre alla funzione sistolica depressa, l'evidenza clinica o radiografica di insufficienza cardiaca è un predittore consistente e potente dell'esito nei pazienti dopo IMA. La congestione polmonare dopo IMA riflette l'aumento delle pressioni di riempimento del ventricolo sinistro, ma si osserva frequentemente dopo quello che sembra essere solo un danno miocardico minore. Il meccanismo fisiopatologico per questo non è completamente compreso, ma può comportare un rilassamento attivo compromesso del miocardio e una maggiore rigidità della camera ventricolare sinistra, quindi anomalie nella funzione diastolica. L'anomalia della funzione diastolica del ventricolo sinistro, specialmente quando la rigidità della camera è aumentata, è caratterizzata da un aumento sproporzionato della pressione di riempimento durante l'esercizio e da un inadeguato aumento della gittata cardiaca. Durante la diastole ventricolare l'atrio sinistro funge da condotto tra il ventricolo sinistro e le vene polmonari. Pertanto, in caso di aumento delle pressioni di riempimento, la pressione atriale sinistra è elevata esponendo il letto vascolare polmonare a pressioni aumentate. Di conseguenza, la pressione arteriosa polmonare è frequentemente aumentata dopo l'IMA, anche quando la funzione sistolica è preservata.

Numerosi studi recenti hanno dimostrato che gli indici ecocardiografici Doppler suggestivi di aumento della pressione di riempimento e di aumento della pressione arteriosa polmonare sono associati a un eccesso di mortalità e morbilità dopo infarto miocardico acuto. La gestione ottimale di questo ampio gruppo di pazienti non è nota, ma in teoria un precarico ridotto migliora la gittata cardiaca soprattutto durante l'esercizio e l'abbassamento della pressione arteriosa polmonare potrebbe far rivivere i sintomi e migliorare la capacità di esercizio.

Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi che sopprime la degradazione del GMP ciclico. Nel letto polmonare questo porta alla vasodilatazione polmonare, inoltre è stato dimostrato che il sildenafil migliora la vasodilatazione dipendente dall'endotelio aumentando così il tono vascolare anormale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica è stato dimostrato che il sildenafil abbassa la pressione polmonare di cuneo, migliora l'indice cardiaco e abbassa la pressione arteriosa polmonare senza causare ipotensione sistemica. Pertanto, in teoria, il sildenafil può avere effetti benefici nei pazienti ad alto rischio di insufficienza cardiaca.

Ipotesi:

Nei pazienti con segni ecocardiografici Doppler di elevate pressioni di riempimento del ventricolo sinistro nonostante la funzione sistolica del ventricolo sinistro conservata dopo il trattamento con IMA con l'inibitore della fosfodiesterasi sildenafil 40 mg tre volte al giorno per 9 settimane verrà confrontato con placebo

1. Migliora il riempimento ventricolare sinistro e l'emodinamica cardiaca.
2. Migliora la capacità di esercizio.
3. Migliora il pattern di riempimento e l'emodinamica cardiaca durante l'esercizio.

Obiettivi specifici

Obiettivi primari:

Tra 70 pazienti con IMA recente randomizzati al trattamento con sildenafil 40 mg tre volte al giorno rispetto al placebo per 9 settimane per confrontare

1. pattern di riempimento mitralico, rapporto E/e diastolico e volume atriale sinistro,
2. pressione polmonare di cuneo, indice cardiaco e pressione arteriosa polmonare, a riposo e durante l'esercizio submassimale.

Obiettivi secondari Tra 70 pazienti con un IMA recente randomizzati a sildenafil 40 mg tre volte al giorno rispetto al placebo rispetto alla capacità di esercizio valutata mediante test del cicloergometro.

Tra 70 pazienti con IMA recente randomizzati a sildenafil 40 mg tre volte al giorno rispetto al placebo rispetto alle variazioni di NT-pro BNP.

Tra 70 pazienti con IMA recente randomizzati a sildenafil 40 mg tre volte al giorno rispetto al placebo rispetto alle variazioni del rapporto E/e diastolico durante l'esercizio submassimale.

Tra 70 pazienti con IMA recente randomizzati a sildenafil 40 mg tre volte al giorno rispetto al placebo per confrontare la funzione sistolica regionale valutata con il monitoraggio dei tessuti.

Obiettivi terziari

Per valutare la correlazione tra E/e' diastolica e Doppler è stato valutato l'indice cardiaco durante il riposo e l'esercizio con rispettivamente la pressione polmonare di cuneo e l'indice cardiaco.

Per valutare l'associazione tra capacità di esercizio e diastolica E/e', volume LA e nt-proBNP.

Tra 70 pazienti con IMA recente randomizzati a sildenafil 40 mg tre volte al giorno rispetto al placebo per confrontare la prevalenza di aritmie atriali dopo 9 settimane di trattamento.

Metodi

Disegno Lo studio è uno studio prospettico in doppio cieco randomizzato a centro singolo. I pazienti idonei saranno randomizzati alla gestione convenzionale e al sildenafil per 4 mesi; o gestione convenzionale e trattamento con placebo.

Criterio di inclusione

• Età >50 anni
• IMA recente (entro 21 giorni) definito secondo le linee guida ESC/ACC

• Segni ecocardiografici Doppler di pressioni di riempimento elevate definite come

  • rapporto E/e' diastolico >15, o
  • rapporto E/e' diastolico 8-15 e indice di volume atriale sinistro>32 ml/m2
• Funzione sistolica ventricolare sinistra preservata (EF>45%)
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione

• Ischemia miocardica in atto
• Trattamento in corso con nitrati.
• Finestra ecocardiografica scadente
• Incapacità di esercitare
• Fibrillazione atriale permanente o ritmo stimolato
• Innesto pianificato di bypass coronarico
• Altre condizioni non cardiache con sopravvivenza attesa inferiore a 6 mesi
• Non disposto a partecipare
• Intolleranza nota al sildenafil

Procedure di studio

Nei pazienti potenzialmente idonei viene eseguita un'ecocardiografia di screening durante il ricovero presso l'unità di cure coronariche 2144 o 3141 HS Rigshospitalet, Danimarca. Se idonei e si ottiene il consenso durante il ricovero, un'ecocardiografia Doppler da sforzo ambulatoriale con registrazione simultanea invasiva della pressione polmonare di cuneo, pressione dell'arteria polmonare e indice cardiaco e un test del cammino di 6 minuti e un test da sforzo massimale viene eseguito 1 settimana dopo la rivascolarizzazione. I pazienti vengono quindi randomizzati in modo 1 a 1 al placebo o al sildenafil 20 mg tre volte al giorno. Se il dosaggio tollerato viene titolato ogni 2a settimana in ambulatorio fino a una dose target di 40 mg tre volte al giorno. Dopo 9 settimane di trattamento, vengono ripetuti l'ecocardiografia da sforzo e il test del cammino di 6 minuti, inoltre viene eseguito il test convenzionale dell'ergometro massimale.

Ecocardiografia di screening L'ecocardiografia bidimensionale sarà ottenuta dalle finestre parasternali e apicali. Le misurazioni Doppler pulsate dell'afflusso mitralico saranno ottenute con il trasduttore nella vista apicale a quattro camere, con un volume di campione Doppler di 1-2 mm posizionato tra le punte dei lembi mitralici durante la diastole. L'imaging Doppler tissutale dell'anello mitralico sarà ottenuto dalla vista apicale a 4 camere con un volume campione di 1,5 mm posizionato sull'anello mitralico mediale. Tutti gli esami ecocardiografici Doppler vengono eseguiti con scansione orizzontale impostata a 100 mm/s. Saranno misurati almeno 3-5 cicli cardiaci. Il volume LA sarà ottenuto dalle viste apicali 4 e 2 camere con un'immagine ingrandita dell'atrio sinistro. Gli ecocardiogrammi clinicamente incriminati eseguiti nell'echolab possono essere utilizzati come ecocardiogrammi di screening.

• L'indice di movimento della parete sarà semiquantitativo utilizzando un punteggio decrescente come precedentemente convalidato.
• Il volume atriale sinistro massimo sarà misurato alla fine della sistole con l'uso di due viste apicali ortogonali.
• Dal segnale di afflusso mitralico dell'onda pulsata, verrà misurata la velocità di picco dell'onda E.
• Dalla valutazione Doppler tissutale dell'anulus mitralico mediale verrà registrata la velocità diastolica precoce (E'). Verrà calcolato il rapporto E/e' diastolico.

Ecocardiografia a riposo L'ecocardiografia Doppler verrà eseguita su un ecografo GE medical Vivid 7 da un singolo investigatore. Le immagini saranno ottenute dalle finestre parasternali e apicali. Le registrazioni in modalità M verranno eseguite nella vista parasternale dell'asse lungo. Le misurazioni Doppler pulsate dell'afflusso mitralico saranno ottenute con il trasduttore nella vista apicale a quattro camere, con un volume di campione Doppler di 1-2 mm posizionato tra le punte dei lembi mitralici durante la diastole. L'imaging Doppler tissutale dell'anulus mitralico sarà ottenuto dalla vista apicale a 4 camere con un volume campione di 1,5 mm posizionato sull'anulus mitralico mediale e laterale. Tutti gli esami ecocardiografici Doppler vengono eseguiti con scansione orizzontale impostata a 100 mm/s. Saranno misurati almeno 3-5 cicli cardiaci. Infine, nelle finestre apicali verranno acquisite immagini Doppler tissutali in tempo reale codificate a colori, con la profondità e l'angolo più piccoli possibili.

• Il volume telesistolico, telediastolico e la frazione di eiezione saranno calcolati secondo il metodo biplanare modificato di Simpson.
• L'indice di movimento della parete sarà valutato semiquantitativamente secondo le raccomandazioni dell'American Society of Echocardiography.
• Il volume atriale sinistro massimo sarà misurato alla fine della sistole con l'uso di due viste apicali ortogonali con zoom dell'atrio sinistro.
• Dal segnale di afflusso mitrale dell'onda pulsata, verranno misurati la velocità di picco dell'onda E, la velocità di picco dell'onda A e il tempo di decelerazione dell'onda E mitrale.
• Dal picco di rigurgito tricuspidale verranno stimate la velocità e la dimensione della pressione arteriosa polmonare inferiore v. cava.
• Dalla valutazione Doppler tissutale dell'anulus mitralico mediale verrà registrata la velocità diastolica precoce (E'). Verrà calcolato il rapporto E/e' diastolico.
• Dalle immagini Doppler tissutali codificate a colori verrà valutato l'accorciamento longitudinale sistolico delle fibre utilizzando il tracciamento dei tessuti.
• Dalle immagini bidimensionali verrà eseguito il tracciamento speckle per valutare la funzione ventricolare sinistra radiale e longitudinale.

Ecocardiografia da sforzo L'ecocardiografia da sforzo viene eseguita presso l'unità di terapia intensiva cardiaca 2143. Prima dell'esercizio viene introdotto un catetere di Swan Ganz con una tecnica di Seldinger attraverso la vena giugulare destra. Contemporaneamente all'ecocardiografia a riposo vengono registrati la pressione dell'arteria polmonare, la pressione atriale sinistra, l'indice cardiaco e la pressione di incuneamento polmonare. I pazienti vengono quindi esercitati su una bicicletta supina con un carico di lavoro crescente fino a 100 W con incrementi di 25 W ogni 2 min. A 100 W l'ecocardiografia viene ripetuta con valutazione simultanea della pressione dell'arteria polmonare, della pressione atriale sinistra, della pressione polmonare di incuneamento e dell'indice cardiaco.

Analisi neuroormonali Prima dell'intervento chirurgico e ad ogni visita di follow-up verranno prelevati campioni di sangue venoso per l'analisi del proBNP plasmatico N-terminale e delle concentrazioni plasmatiche di ANP N-terminale. Inoltre il plasma verrà congelato ad ogni visita per eventuali successive analisi.

Test del cammino di sei minuti A 6 min. il test del cammino verrà eseguito al basale 9 settimane.

Prova da sforzo Alla dimissione dall'ospedale e dopo 4 mesi viene eseguito un test convenzionale su ergometro da bicicletta. L'esercizio massimo si ottiene con incrementi di 25 W ogni 2 minuti. con registrazione continua dell'ECG e valutazione della pressione arteriosa ogni 2'nd min.

Fattibilità e stima della dimensione del campione Da un recente studio presso un centro terziario invasivo comprendente 380 pazienti con IMA (studio Aberdeen AMI, Hillis et al ESC 2006), è stato riscontrato che tra 219 pazienti la FE era >45%. Tra questi pazienti è stato riscontrato E/e' >15 in 41 pazienti, e in altri 48 E/e' 8-15 ed è stato riscontrato un indice di volume atriale sinistro >32 ml/m2. Pertanto, il 40% dei pazienti con LVEF>45% sarebbe potenzialmente eleggibile. Ogni anno vengono ricoverati o trasferiti in RH 2500 pazienti con IMA.

Sulla base di una deviazione standard di E/e' di 5 (stimata da pazienti potenzialmente eleggibili dallo studio Aberdeen AMI), un alfa di 0,05 e un beta di 0,80, un campione di 70 pazienti consentirà di rilevare una differenza di E/e' di 3.6. La stima della dimensione del campione viene eseguita secondo Altmann utilizzando il nomogramma.