SIDAMI - Sildenafil och diastolisk dysfunktion efter akut hjärtinfarkt (AMI) (SIDAMI)

Bakgrund:

Akut hjärtinfarkt (AMI) kännetecknas av regionala myokardiska skador som kan leda till systolisk och diastolisk dysfunktion med efterföljande risk för ombyggnad av vänster kammare (LV), lokal och systemisk neurohormonell aktivering, vaskulär dysfunktion och utveckling av hjärtsvikt. Patofysiologin och prognosen för LV systolisk dysfunktion efter AMI har varit i fokus för forskningen i flera decennier. Insikter från dessa studier har lett till flera terapeutiska insatser som förbättrar resultatet. Förutom deprimerad systolisk funktion är kliniska eller radiografiska bevis på hjärtsvikt en konsekvent och kraftfull prediktor för utfall hos patienter efter AMI. Lungstockning efter AMI återspeglar förhöjda LV-fyllningstryck men ses ofta efter vad som verkar vara endast mindre myokardskada. Den patofysiologiska mekanismen för detta är ofullständigt förstådd men kan innebära försämrad aktiv avslappning av myokardiet och ökad LV-kammarstyvhet, följaktligen abnormiteter i diastolisk funktion. Onormal LV-diastolisk funktion, särskilt när kammarstyvheten ökar, kännetecknas av en oproportionerlig ökning av fyllningstrycket under träning och en otillräcklig ökning av hjärtminutvolymen. Under ventrikulär diastol fungerar det vänstra förmaket som en ledning mellan den vänstra ventrikeln och lungvenerna. I fallet med ökat fyllnadstryck är trycket i vänster förmak förhöjt och utsätter lungkärlbädden för ökade tryck. I enlighet med detta ökar lungartärtrycket ofta efter AMI, även när den systoliska funktionen bibehålls.

Flera nyare studier har visat att dopplerekokardiografiska index som tyder på ökat fyllningstryck och ökat pulmonellt artärtryck är associerade med överdödlighet och morbiditet efter AMI. Den optimala hanteringen av denna stora grupp patienter är okänd, men i teorin kan minskad förbelastning förbättrad hjärtminutvolym, särskilt under träning och sänkning av pulmonellt artärtryck, återuppliva symtomen och förbättra träningskapaciteten.

Sildenafil är en potent selektiv fosfodiesterashämmare som hämmar nedbrytning av cyklisk GMP. I lungbädden leder detta till pulmonell vasodilatation, dessutom har sildenafil visat sig förbättra endotelberoende vasodilatation och därmed förstärka onormal vaskulär tonus. Hos patienter med systolisk hjärtsvikt har sildenafil visats sänka pulmonellt kiltryck, förbättra hjärtindex och sänka pulmonellt artärtryck utan att orsaka systemisk hypotoni. I teorin kan således sildenafil ha positiva effekter hos patienter med hög risk för hjärtsvikt.

Hypotes:

Hos patienter med doppler-ekokardiografiska tecken på förhöjt LV-fyllningstryck trots bibehållen LV-systolisk funktion efter AMI-behandling med fosfodiesterashämmaren sildenafil 40 mg tre gånger dagligen i 9 veckor kommer att jämföras med placebo

1. Förbättra vilande LV-fyllning och hjärthemodynamik.
2. Förbättra träningskapaciteten.
3. Förbättra fyllningsmönster och hjärthemodynamik under träning.

Specifika mål

Primära mål:

Bland 70 patienter med nyligen AMI randomiserades till behandling med sildenafil 40 mg tre gånger dagligen jämfört med placebo i 9 veckor för att jämföra

1. mitralt fyllningsmönster, diastoliskt E/e´-förhållande och vänster förmaksvolym,
2. pulmonellt kiltryck, hjärtindex och lungartärtryck, i vila och under submaximal träning.

Sekundära syften Bland 70 patienter med en nyligen genomförd AMI randomiserades till sildenafil 40 mg tre gånger dagligen jämfört med placebo för att jämföra träningskapaciteten bedömd med cykelergometertestning.

Bland 70 patienter med en nyligen genomförd AMI randomiserades till sildenafil 40 mg tre gånger dagligen jämfört med placebo för att jämföra förändringar i NT-pro BNP.

Bland 70 patienter med nyligen AMI randomiserades till sildenafil 40 mg tre gånger dagligen jämfört med placebo för att jämföra förändringar i diastoliskt E/e´-förhållande under submaximal träning.

Bland 70 patienter med en nyligen genomförd AMI randomiserades till sildenafil 40 mg tre gånger dagligen jämfört med placebo för att jämföra regional systolisk funktion utvärderad med vävnadsspårning.

Tertiära mål

För att bedöma korrelationen mellan diastoliskt E/e' och Doppler bedömt hjärtindex under vila och träning med pulmonellt kiltryck respektive hjärtindex.

Att bedöma sambandet mellan träningskapacitet och diastolisk E/e', LA-volym och nt-proBNP.

Bland 70 patienter med en nyligen genomförd AMI randomiserades till sildenafil 40 mg tre gånger dagligen jämfört med placebo för att jämföra förekomsten av förmaksarytmier efter 9 veckors behandling.

Metoder

Design Studien är en prospektiv enkelcenter randomiserad dubbelblind studie. Kvalificerade patienter kommer att randomiseras till antingen konventionell behandling och sildenafil under 4 månader; eller konventionell behandling och placebobehandling.

Inklusionskriterier

• Ålder >50 år
• Senaste AMI (inom 21 dagar) definierad enligt ESC/ACC-riktlinjer

• Dopplerekokardiografiska tecken på förhöjda fyllningstryck definieras som

  • diastoliskt E/e'-förhållande >15, eller
  • diastoliskt E/e'-förhållande 8-15 och vänster förmaksvolymindex >32 ml/m2
• Bevarad LV systolisk funktion (EF>45%)
• Skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier

• Pågående myokardischemi
• Pågående behandling med nitrater.
• Dåligt ekokardiografiskt fönster
• Oförmåga att träna
• Permanent förmaksflimmer eller paced rytm
• Planerad kranskärlsbypasstransplantation
• Andra icke-kardiella tillstånd med förväntad överlevnad mindre än 6 månader
• Ovillig att delta
• Känd intolerans mot sildenafil

Studieprocedurer

Hos eventuellt berättigade patienter görs en screeningekokardiografi under sjukhusvistelse på kranskärlsavdelningen 2144 eller 3141 HS Rigshospitalet, Danmark. Om berättigad och samtycke erhålls under sjukhusvistelse utförs en ambulerande övningsdopplerekokardiografi med samtidig invasiv registrering av pulmonellt kiltryck, lungartärtryck och hjärtindex och ett 6 minuters gångtest och maximalt ansträngningstest 1 vecka efter revaskularisering. Patienterna randomiseras sedan 1 till 1 till placebo eller sildenafil 20 mg tre gånger dagligen. Om tolererad dos titreras varannan vecka på polikliniken till en måldos på 40 mg tre gånger dagligen. Efter 9 veckors behandling upprepas träningsekokardiografi och 6 min gångtest, dessutom utförs konventionella maximal ergometertest.

Screening ekokardiografi 2 dimensionell ekokardiografi kommer att erhållas från parasternala och apikala fönster. Pulsade dopplermätningar av mitralisinflöde kommer att erhållas med givaren i den apikala fyrkammarvyn, med en 1-2 mm dopplerprovvolym placerad mellan spetsarna på mitralisbladen under diastole. Vävnadsdopplerbild av mitralisringen kommer att erhållas från den apikala 4-kammarvyn med en 1,5 mm provvolym placerad vid den mediala mitralisringen. Alla dopplerekokardiografiska undersökningar görs med horisontellt svep inställt på 100 mm/s. Minst 3-5 hjärtcykler kommer att mätas. LA-volymen kommer att erhållas från de apikala 4 och 2 kammarvyerna med en zoomad bild av vänster förmak. Kliniskt åtalade ekokardiogram utförda i ekolabet kan användas som screening-ekokardiogram.

• Väggrörelseindex kommer semikvantitativt att använda en fallande poäng som tidigare validerats.
• Maximal vänster förmaksvolym kommer att mätas vid ändsystolen med användning av två ortogonala apikala vyer.
• Från den pulsade vågens mitrala inflödessignal kommer topp E-våghastighet att mätas.
• Från vävnadsdopplerutvärderingen av den mediala mitrala annulusen kommer tidig (E') diastolisk hastighet att registreras. Diastoliskt E/e'-förhållande kommer att beräknas.

Vilokardiografi Dopplerekokardiografi kommer att utföras på en GE Medical Vivid 7 ultraljudsmaskin av en enda utredare. Bilder kommer att hämtas från parasternala och apikala fönster. M-lägesinspelningar kommer att göras i den parasternala långaxelvyn. Pulsade dopplermätningar av mitralisinflöde kommer att erhållas med givaren i den apikala fyrkammarvyn, med en 1-2 mm dopplerprovvolym placerad mellan spetsarna på mitralisbladen under diastole. Vävnadsdoppleravbildning av mitralisringen kommer att erhållas från den apikala 4-kammarvyn med en 1,5 mm provvolym placerad vid den mediala och laterala mitralisringen. Alla dopplerekokardiografiska undersökningar görs med horisontellt svep inställt på 100 mm/s. Minst 3-5 hjärtcykler kommer att mätas. Äntligen kommer färgkodade vävnadsdopplerbilder i realtid att förvärvas i de apikala fönstren, med lägsta möjliga djup och minsta vinkel.

• Slutsystolisk, slutdiastolisk volym och ejektionsfraktion kommer att beräknas enligt Simpsons modifierade biplansmetod.
• Wall motion index kommer semikvantitativt att bedömas enligt rekommendationerna från American Society of Echocardiography.
• Maximal vänster förmaksvolym kommer att mätas vid ändsystole med användning av två ortogonala apikala vyer med zoom av vänster förmak.
• Från den pulsade vågens mitrala inflödessignal kommer topp E-våghastighet, topp A-våghastighet och mitral E-vågs retardationstid att mätas.
• Från topp tricuspid regurgitant hastighet och storlek av inferior v. cava pulmonellt arteriellt systoliskt tryck kommer att uppskattas.
• Från vävnadsdopplerutvärderingen av den mediala mitrala annulusen kommer tidig (E') diastolisk hastighet att registreras. Diastoliskt E/e'-förhållande kommer att beräknas.
• Från färgkodad vävnadsdopplerbilder kommer systolisk longitudinell fiberförkortning att bedömas med hjälp av vävnadsspårning.
• Från tvådimensionella bilder kommer fläckspårning att utföras för att bedöma radiell och longitudinell LV-funktion.

Träningsekokardiografi Träningsekokardiografi utförs på hjärtintensiv avdelning 2143. Före träning införs en Swan Ganz-kateter med en seldinger-teknik genom den högra halsvenen. Samtidigt med viloekokardiografi registreras lungartärtryck, vänster förmakstryck, hjärtindex och pulmonellt kiltryck. Patienterna tränas sedan på en liggande cykel med ökande arbetsbelastning till 100W med steg om 25W varannan minut. Vid 100W upprepas ekokardiografi med samtidig bedömning av pulmonellt artärtryck, vänster förmakstryck, pulmonellt kiltryck och hjärtindex.

Neurohormonanalyser Före operation och vid varje uppföljningsbesök kommer venösa blodprover att tas för analys av plasma N-terminal proBNP och plasma N-terminal ANP-koncentrationer. Dessutom kommer plasma att frysas vid varje besök för eventuell senare analys.

Sex minuters gångprov A 6 min. gångtest kommer att utföras vid baslinjen 9 veckor.

Träningstest Ett konventionellt cykelergometertest utförs vid sjukhusutskrivning och efter 4 månader. Maximal träning uppnås med steg om 25W varannan min. med kontinuerlig EKG-registrering och bedömning av blodtryck var 2:a min.

Genomförbarhet och uppskattning av provstorlek Från en nyligen genomförd studie vid ett tertiärt invasivt centrum som inkluderade 380 patienter med AMI (Aberdeen AMI-studie, Hillis et al ESC 2006), fann man att bland 219 patienter var EF >45 %. Bland dessa patienter hittades E/e' >15 hos 41 patienter och hos ytterligare 48 E/e' 8-15 och vänster förmaksvolymindex >32 ml/m2. Således skulle 40 % av patienterna med LVEF >45 % vara potentiellt kvalificerade. Årligen läggs 2500 patienter in eller överförs till RH med AMI.

Baserat på en standardavvikelse på E/e' på 5 (uppskattad från potentiellt kvalificerade patienter från Aberdeen AMI-studien), ett alfa på 0,05 och beta på 0,80 kommer ett prov på 70 patienter att möjliggöra upptäckt av en skillnad i E/e' av 3.6. Uppskattning av provstorleken utförs enligt Altmann med användning av nomogram.