Az empagliflozin, mint a szisztémás vaszkuláris rezisztencia és a szívteljesítmény modulátora 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (EMPA)

Meglepő módon az empagliflozinról nemrégiben azt találták, hogy a szívelégtelenség mellett csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást is az EMPA-REG OUTCOME nyomvonalon. Ebbe a többközpontú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatba 7020, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, magas kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező beteget vontak be. A betegeket placebóra vagy 2 empagliflozin (10 vagy 25 mg/nap) dózis valamelyikére osztották be a korszerű glükózcsökkentő terápia hátterében, a kapcsolódó CV-kockázati tényezők jó kontrollálásával a vizsgálat megkezdésekor. A vizsgálat végén az empagliflozin valamivel alacsonyabb, 0,3-0,4%-os HbA1c-értéket eredményezett a placebóhoz képest, és a placebo-csoportban több egyéb antihiperglikémiás gyógyszert is hozzáadott. Ezenkívül az empagliflozin a placebóval összehasonlítva jelentős vérnyomás- és testtömeg-csökkenést eredményezett, hasonlóan a korábbi vizsgálatokban leírtakhoz. Az elsődleges eredmény szempontjából az empagliflozin szignifikánsan csökkentette a kardiovaszkuláris halálozás, a szívinfarktus és a stroke kockázatát a placebóhoz képest, 0,86-os kockázati arány mellett (95%-os CI 0,74-0,99; p=0,038). Ezt a csökkenést főként a szív- és érrendszeri halálozás rendkívül jelentős, 38%-os csökkenése okozta (HR 0,62; 95% CI 0,49-0,77), a görbék nagyon korai szétválása már a próba 2 hónapja után nyilvánvalóvá vált. Nem szignifikánsan, 13%-kal csökkent a nem fatális szívinfarktus (p=0,30) és nem szignifikánsan, 24%-kal növelte a nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (p=0,16). Ezenkívül egy másodlagos/exploratív elemzésben az empagliflozin a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések számának jelentős csökkenését eredményezte, 35%-os kockázatcsökkenés mellett (HR 0,65; 95% CI 0,50-0,85; p<0,002), a görbék szétválása szinte azonnal nyilvánvaló a kísérleti megfigyelés során, ami az SGLT2-inhibitor nagyon korai hatására utal. Végül az empagliflozin 32%-kal csökkentette az általános mortalitást (HR 0,68; 95% CI 0,57-0,82; p<0,0001), ez egy rendkívül szignifikáns hatás, amely 3 év alatt 39 kezelésre szoruló kezeléshez (NNT) fordul elő egy haláleset megelőzésére.

Az empagliflozinnak ezek a nagymértékben, nem várt, jótékony hatásai a minden okú halálozásra, szívelégtelenségre és szívelégtelenség miatti kórházi kezelésre fontos kérdéseket vetettek fel, hogy milyen mechanizmusok támasztják alá ezeket a kedvező CV-hatásokat, amelyek nem magyarázhatók sem a glükóz szabályozásával, sem az atherosclerotikus események csökkenésével.

A túlélési és a szívelégtelenség-esemény görbék gyors szétválása az empagliflozin azonnali hatásmódjára utal, amelyet itt feltételezésünk szerint a hemodinamikai paraméterek azonnali változásai okoznak. Ezt késleltetettebb metabolikus hatások követhetik, amelyek hozzájárulnak a kedvező kockázati profilhoz.

A kutatók azt feltételezik, hogy az empagliflozin-függő hemodinamikai változások felelősek a korai és hosszabb távú vérnyomáscsökkentő hatásokért. Ez kezdetben egy gyorsan előforduló empagliflozin-függő natriurézis hátterében állhat.

Ez a hipotézis a következőkön alapul:

• Az SGLT2-gátlók glükozurikus hatásai, amelyek - legalábbis átmenetileg - a nátrium-kiválasztás növekedéséhez, valamint a plazmatérfogat csökkenéséhez vezetnek a glükóz ozmotikus diuretikus hatások és a natriuresis következtében
• Feltételezték, hogy az SGLT2 gátlása közvetlenül befolyásolja a tubulo-glomeruláris visszacsatolási mechanizmust a vesében. Az SGLT2-gátlás mellett az oldott anyag (nátrium és klorid) megnövekedett bejuttatása a macula densa-ba csökkentheti a hiperglikémia által kiváltott glomeruláris hiperfiltrációt a tubulo-glomeruláris visszacsatoláson keresztül, ami adenozin-függő útvonalakat idéz elő, és közvetlen hatással van az afferens glomeruláris arterioláris tónusra, ami csökkentheti a hiperfiltrációt. akutan és következetesen a kezelés során. Ezen túlmenően ezek a hemodinamikai hatások esetleg aldoszteron-megvonáshoz vezethetnek (így bizonyos fokig utánozzák a mineralokortikoid antagonizmus hatékonyságát), valamint hozzájárulhatnak a szimpatikus aktiváció gátlásához.
• Számos vizsgálat kimutatta, hogy az SGLT2-inhibitorok a szisztolés vérnyomást 3-5 Hgmm-rel, a diasztolés vérnyomásban pedig körülbelül 2-3 Hgmm-rel csökkentik. Ezenkívül az SGLT2-gátlók csökkentik a pulzusnyomást, az átlagos artériás nyomást és a szívritmus-X-szisztolés vérnyomás szorzatát (más néven "kettős termék") vs. placebo, ami az artériás merevség különböző markereire és mediátoraira gyakorolt ​​hatást sugallja. Érdekes módon ezek a BP-hatások a szívfrekvencia kompenzációs növekedése nélkül jelentkeztek, ami a kompenzációs szimpatikus aktiválás hiányára utal. Különféle mechanizmusok járulhatnak hozzá a vérnyomás csökkenéséhez, beleértve a súlycsökkenést, a diuretikus hatásokat (ozmotikus diurézis és natriurézis), a nátrium kiürülését, de az arterioláris relaxációra és az oxidatív stresszre gyakorolt ​​lehetséges közvetlen és közvetett hatásokat is. Egy 2015-ös klinikai vizsgálatban Chilton et al. pozitív hatást feltételez a vérnyomásra, az artériák merevségére és az érrendszeri ellenállásra. Egyelőre nem áll rendelkezésre adat a szisztémás vaszkuláris rezisztenciáról és a perctérfogatról 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek empagliflozin-kezelésével vagy más SGLT2-gátlókkal.
• Következésképpen jelenleg még nem tisztázott, hogy az ozmotikus diurézis magyarázható-e az empagliflozin hosszabb távú vérnyomáscsökkentő hatásával, amely stabil marad az új vércukor-egyensúly elérése után is.