2型糖尿病患者における全身血管抵抗および心拍出量の調節因子としてのエンパグリフロジン (EMPA)

驚くべきことに、EMPA-REG OUTCOME トレイルでは、エンパグリフロジンが心不全に加えて心血管死亡率を低下させることが最近発見されました。 この多施設無作為化プラセボ対照試験では、心血管リスクが高い 2 型糖尿病患者 7,020 人が登録されました。 患者は、試験登録時に関連する心血管危険因子を適切に制御した最先端の血糖降下療法を背景に、プラセボまたは 2 用量のエンパグリフロジン (10 または 25 mg/日) のいずれかに無作為に割り付けられました。 研究の終わりに、エンパグリフロジンは、プラセボ群に見られる他の抗高血糖薬の追加が多いプラセボと比較して、0.3 - 0.4% のわずかに低い HbA1c をもたらしました. さらに、エンパグリフロジンは、プラセボと比較して、以前の研究で報告されているものと同様に、血圧と体重の大幅な減少をもたらしました. 主要アウトカムについて、エンパグリフロジンはプラセボと比較して心血管死、心筋梗塞、脳卒中のリスクを有意に減少させ、ハザード比は 0.86 (95% CI 0.74-0.99; p=0.038)。 この減少は主に、心血管死が非常に有意に 38% 減少したことによるものです (HR 0.62; 95% CI 0.49-0.77)。 試験開始から 2 か月という早い時期に、曲線の分離が非常に早いことがわかります。 致命的ではない心筋梗塞の有意ではない 13% の減少 (p=0.30) と、致命的ではない脳卒中のリスクの有意ではない 24% の増加 (p=0.16) がありました。 さらに、二次/探索的分析では、エンパグリフロジンは 35% のリスク低減 (HR 0.65; 95% CI 0.50-0.85; 95% CI 0.50-0.85; p<0.002)、曲線の分離は試行観察のほぼ直後に明らかであり、SGLT2 阻害剤の非常に早期の効果を示唆しています。 最後に、エンパグリフロジンは全死亡率を 32% 減少させました (HR 0.68; 95% CI 0.57-0.82; p<0.0001)、1 人の死亡を防ぐために 3 年間で 39 の治療が必要な数 (NNT) に変換される非常に有意な効果です。

全死因死亡、心血管死および心不全入院に対するエンパグリフロジンのこれらの大きな予想外の有益な効果は、これらの好ましい心血管作用を支えるメカニズムに関して重要な疑問を提起しました。

生存曲線と HF イベント曲線の急速な分離は、エンパグリフロジン作用の即時モードを示唆しています。 これに続いて、有益なリスクプロファイルに寄与するより遅い代謝効果が続く可能性があります.

研究者らは、エンパグリフロジンに依存する血行動態の変化が、初期および長期の血圧低下効果の原因であると推測しています。 これは、最初に急速に発生するエンパグリフロジン依存性ナトリウム利尿を引き起こす可能性があります。

この仮説は以下に基づいています。

• 少なくとも一時的にナトリウム排泄の増加と、グルコース浸透圧利尿作用およびナトリウム利尿作用による血漿量の減少をもたらす SGLT2 阻害剤のグルコスリ効果
• SGLT2 阻害は、腎臓の尿細管 - 糸球体フィードバック機構に直接影響を与えることが示唆されています。 SGLT2阻害の設定における緻密黄斑への溶質（ナトリウムおよび塩化物）の送達の増加は、アデノシン依存性経路を呼び出す尿細管 - 糸球体フィードバックを介して高血糖誘発性糸球体過剰濾過を減少させる可能性があり、過濾過を減少させる可能性のある求心性糸球体細動脈緊張への直接的な影響を伴う治療中に急性かつ一貫して。 さらに、これらの血行動態効果は、交感神経活性化の阻害に寄与するだけでなく、アルドステロン離脱につながる可能性があります（したがって、ミネラルコルチコイド拮抗作用の有効性をある程度模倣します）.
• SGLT2 阻害剤が収縮期血圧を 3 ～ 5 mmHg の範囲で、拡張期血圧を約 2 ～ 3 mmHg 低下させることが、いくつかの試験で示されています。 さらに、SGLT2阻害剤は、脈圧、平均動脈圧、および心拍数と収縮期血圧の積（別名. "double product") とプラセボの比較は、動脈硬化のさまざまなマーカーとメディエーターへの影響を示唆しています。 興味深いことに、これらの血圧効果は心拍数の代償的な増加なしに発生し、代償的な交感神経活性化の欠如を示唆しています. 体重減少、利尿効果（浸透圧利尿およびナトリウム利尿）、ナトリウム枯渇などのさまざまなメカニズムが血圧の低下に寄与する可能性がありますが、細動脈の弛緩および酸化ストレスに対する直接的および間接的な影響も考えられます。 2015 年からの臨床試験では、Chilton 等。血圧、動脈硬化、血管抵抗にプラスの効果があると考えられています。 これまでのところ、エンパグリフロジン治療または他の SGLT2 阻害剤による 2 型糖尿病患者の全身血管抵抗および心拍出量に関するデータはありません。
• その結果、新しい血糖平衡に達した後も安定したままであるエンパグリフロジンの長期的な血圧低下効果を浸透圧利尿が説明できるかどうかは現在不明のままです。