Empagliflozin som en modulator av systemisk vaskulær motstand og hjerteutgang hos pasienter med type 2-diabetes (EMPA)

Påfallende nok ble empagliflozin nylig funnet å redusere kardiovaskulær dødelighet i tillegg til hjertesvikt i EMPA-REG OUTCOME-sporet. Denne multisenter, randomiserte, placebokontrollerte studien inkluderte 7020 pasienter med type 2 diabetes med høy kardiovaskulær risiko. Pasientene ble randomisert til placebo eller en av 2 doser empagliflozin (10 eller 25 mg/d) på bakgrunn av toppmoderne glukosesenkende behandling med god kontroll over assosierte CV-risikofaktorer ved start av studien. På slutten av studien førte empagliflozin til en litt lavere HbA1c på 0,3 - 0,4 % sammenlignet med placebo med høyere tillegg av andre antihyperglykemiske medisiner funnet i placebogruppen. Dessuten førte empagliflozin sammenlignet med placebo til en signifikant reduksjon i blodtrykk og kroppsvekt, tilsvarende det som er rapportert i tidligere studier. For det primære resultatet reduserte empagliflozin signifikant risikoen for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og hjerneslag sammenlignet med placebo med en hazard ratio på 0,86 (95 % KI 0,74-0,99; p=0,038). Denne reduksjonen var hovedsakelig drevet av en svært signifikant reduksjon på 38 % i kardiovaskulær død (HR 0,62; 95 % KI 0,49-0,77), med en veldig tidlig separasjon av kurvene tydelig så tidlig som 2 måneder inn i forsøket. Det var en ikke-signifikant 13 % reduksjon av ikke-fatalt hjerteinfarkt (p=0,30) og en ikke-signifikant 24 % økt risiko for ikke-fatalt hjerneslag (p=0,16). I tillegg, i en sekundær/utforskende analyse, førte empagliflozin til en signifikant reduksjon av sykehusinnleggelse for hjertesvikt med en risikoreduksjon på 35 % (HR 0,65; 95 % KI 0,50-0,85; p<0,002), med separasjon av kurvene tydelig nesten umiddelbart under prøveobservasjon, noe som tyder på en veldig tidlig effekt av SGLT2-hemmeren. Til slutt reduserte empagliflozin den totale dødeligheten med 32 % (HR 0,68; 95 % KI 0,57-0,82; p<0,0001), en svært signifikant effekt som oversetter til et antall-needed-to-treat (NNT) på 39 over 3 år for å forhindre ett dødsfall.

Disse store uventede, gunstige effektene av empagliflozin på dødsfall av alle årsaker, CV-død og HF-sykehusinnleggelse har reist viktige spørsmål angående mekanismen som ligger til grunn for disse gunstige CV-handlingene, som ikke kan forklares med glukosekontroll eller reduksjon av aterosklerotiske hendelser.

Den raske separasjonen av kurver for overlevelse og HF-hendelse antyder en umiddelbar modus for empagliflozin-virkning - som vi her antar å være drevet av umiddelbare endringer av hemodynamiske parametere. Dette kan bli etterfulgt av mer forsinkede metabolske effekter som bidrar til den gunstige risikoprofilen.

Etterforskerne spekulerer i at empagliflozinavhengige hemodynamiske endringer er ansvarlige for tidlige og langsiktige blodtrykkssenkende effekter. Dette kan i utgangspunktet være drevet av en raskt forekommende empagliflozinavhengig natriurese.

Denne hypotesen er basert på:

• Glukosuriske effekter av SGLT2-hemmere som fører - i det minste midlertidig - til en økning i natriumutskillelse samt en reduksjon i plasmavolum på grunn av osmotiske diuretiske effekter av glukose og natriurese
• SGLT2-hemming har blitt foreslått å direkte påvirke den tubulo-glomerulære tilbakemeldingsmekanismen i nyrene. Den økte tilførselen av oppløst stoff (natrium og klorid) til macula densa i forbindelse med SGLT2-hemming kan redusere hyperglykemi-indusert glomerulær hyperfiltrering via tubulo-glomerulær feedback som påkaller adenosinavhengige veier, med direkte effekter på afferent glomerulær arteriolær tonus som kan redusere hyperfiltrasjon akutt og konsekvent under behandlingen. Dessuten kan disse hemodynamiske effektene muligens føre til abstinens av aldosteron (derved etterligner til en viss grad effekten av mineralokortikoid-antagonisme) i tillegg til å bidra til hemming av sympatisk aktivering.
• Flere studier har vist at SGLT2-hemmere fører til reduksjon i systolisk blodtrykk i området 3-5 mmHg og ca. 2-3 mmHg i diastolisk blodtrykk. I tillegg reduserer SGLT2-hemmere pulstrykk, gjennomsnittlig arterielt trykk og produktet av hjertefrekvens-X-systolisk blodtrykk (a.k.a. "dobbelt produkt") vs. placebo som antyder en effekt på forskjellige markører og mediatorer av arteriell stivhet. Interessant nok skjedde disse BP-effektene uten en kompenserende økning i hjertefrekvensen, noe som tyder på mangel på kompenserende sympatisk aktivering. Ulike mekanismer kan bidra til reduksjon i BP, inkludert vekttap, vanndrivende effekter (osmotisk diurese og natriurese), natriummangel, men også potensielle direkte og indirekte effekter på arteriolær avslapning og oksidativt stress. I en klinisk studie fra 2015 viste Chilton et al. antar positive effekter på blodtrykk, arteriell stivhet og vaskulær motstand. Så langt er det ingen data om systemisk vaskulær motstand og hjertevolum hos pasienter med type 2 diabetes med empagliflozinbehandling eller andre SGLT2-hemmere.
• Følgelig er det foreløpig uklart om osmotisk diurese kan forklares for de langsiktige blodtrykkssenkende effektene av empagliflozin, som forblir stabil også etter at ny blodsukkerlikevekt er nådd.