Empagliflozyna jako modulator ogólnoustrojowego oporu naczyniowego i pojemności minutowej serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 (EMPA)

Co uderzające, niedawno stwierdzono, że empagliflozyna zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oprócz niewydolności serca w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Do tego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania włączono 7020 pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub jedną z 2 dawek empagliflozyny (10 lub 25 mg/d) na tle najnowocześniejszej terapii hipoglikemizującej z dobrą kontrolą powiązanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego na początku badania. Pod koniec badania empagliflozyna doprowadziła do nieco niższego poziomu HbA1c wynoszącego 0,3–0,4% w porównaniu z placebo, przy większym dodaniu innych leków przeciwhiperglikemicznych w grupie placebo. Ponadto empagliflozyna w porównaniu z placebo doprowadziła do znacznego obniżenia ciśnienia krwi i masy ciała, podobnie do tego, co odnotowano we wcześniejszych badaniach. W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu w porównaniu z placebo ze współczynnikiem ryzyka 0,86 (95% CI 0,74-0,99; p=0,038). Zmniejszenie to było spowodowane głównie bardzo istotnym zmniejszeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 38% (HR 0,62; 95% CI 0,49-0,77), z bardzo wczesną separacją krzywych, widoczną już po 2 miesiącach od rozpoczęcia badania. Zaobserwowano nieistotne 13% zmniejszenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (p=0,30) i nieistotne 24% zwiększenie ryzyka udaru mózgu niezakończonego zgonem (p=0,16). Ponadto, w analizie wtórnej/eksploracyjnej, empagliflozyna doprowadziła do znacznego zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca z 35% redukcją ryzyka (HR 0,65; 95% CI 0,50-0,85; p<0,002), z rozdzieleniem krzywych widocznym niemal natychmiast podczas obserwacji próbnej, co sugeruje bardzo wczesne działanie inhibitora SGLT2. Ostatecznie empagliflozyna zmniejszyła ogólną śmiertelność o 32% (HR 0,68; 95% CI 0,57-0,82; p<0,0001), wysoce istotny efekt przekładający się na liczbę potrzebną do leczenia (NNT) wynoszącą 39 w ciągu 3 lat, aby zapobiec jednemu zgonowi.

Ten duży nieoczekiwany, korzystny wpływ empagliflozyny na zgony z jakiejkolwiek przyczyny, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacje z powodu niewydolności serca wywołały ważne pytania dotyczące mechanizmu leżącego u podstaw tych korzystnych działań sercowo-naczyniowych, których nie można wytłumaczyć kontrolą glukozy ani redukcją incydentów miażdżycowych.

Szybkie oddzielenie krzywych przeżycia i zdarzeń HF sugeruje natychmiastowy tryb działania empagliflozyny – który, jak zakładamy tutaj, jest napędzany przez natychmiastowe zmiany parametrów hemodynamicznych. Po tym mogą wystąpić bardziej opóźnione efekty metaboliczne przyczyniające się do korzystnego profilu ryzyka.

Badacze spekulują, że zmiany hemodynamiczne zależne od empagliflozyny są odpowiedzialne za wczesne i długoterminowe działanie obniżające ciśnienie krwi. Początkowo może to wynikać z szybko występującej natriurezy zależnej od empagliflozyny.

Hipoteza ta opiera się na:

• Działanie glukozuryczne inhibitorów SGLT2 prowadzące – przynajmniej przejściowo – do zwiększenia wydalania sodu oraz zmniejszenia objętości osocza w wyniku działania moczopędnego osmotycznego glukozy i natriurezy
• Sugeruje się, że hamowanie SGLT2 bezpośrednio wpływa na mechanizm sprzężenia zwrotnego cewkowo-kłębuszkowego w nerkach. Zwiększone dostarczanie substancji rozpuszczonej (sodu i chlorku) do gęstej plamki żółtej w warunkach hamowania SGLT2 może zmniejszać indukowaną hiperglikemią hiperfiltrację kłębuszków nerkowych poprzez sprzężenie zwrotne cewkowo-kłębuszkowe wywołujące szlaki zależne od adenozyny, z bezpośrednim wpływem na doprowadzające napięcie tętniczek kłębuszkowych, które może zmniejszać hiperfiltrację ostro i konsekwentnie podczas leczenia. Co więcej, te efekty hemodynamiczne mogą prawdopodobnie prowadzić do odstawienia aldosteronu (naśladując w ten sposób do pewnego stopnia skuteczność antagonizmu mineralokortykoidów), jak również przyczyniając się do hamowania aktywacji układu współczulnego.
• Kilka badań wykazało, że inhibitory SGLT2 prowadzą do obniżenia skurczowego ciśnienia krwi w zakresie 3-5 mmHg i około 2-3 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi. Ponadto inhibitory SGLT2 zmniejszają ciśnienie tętna, średnie ciśnienie tętnicze i iloczyn tętna-X-skurczowego ciśnienia krwi (tzw. „podwójny produkt”) w porównaniu z placebo, co sugeruje wpływ na różne markery i mediatory sztywności tętnic. Co ciekawe, te efekty BP wystąpiły bez kompensacyjnego wzrostu częstości akcji serca, co sugeruje brak kompensacyjnej aktywacji układu współczulnego. Do obniżenia BP mogą przyczyniać się różne mechanizmy, w tym utrata masy ciała, działanie moczopędne (diureza osmotyczna i natriureza), niedobór sodu, ale także potencjalny bezpośredni i pośredni wpływ na relaksację tętniczek i stres oksydacyjny. W badaniu klinicznym z 2015 roku Chilton i in. przypuszcza pozytywny wpływ na ciśnienie krwi, sztywność tętnic i opór naczyniowy. Jak dotąd nie ma danych dotyczących systemowego oporu naczyniowego i pojemności minutowej serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych empagliflozyną lub innymi inhibitorami SGLT2.
• W związku z tym obecnie nie jest jasne, czy diureza osmotyczna może być odpowiedzialna za długoterminowe działanie obniżające ciśnienie krwi empagliflozyny, które pozostaje stabilne również po osiągnięciu nowej równowagi stężenia glukozy we krwi.