Empagliflozine en tant que modulateur de la résistance vasculaire systémique et du débit cardiaque chez les patients atteints de diabète de type 2 (EMPA)

De manière frappante, l'empagliflozine s'est récemment avérée efficace pour réduire la mortalité cardiovasculaire en plus de l'insuffisance cardiaque dans l'essai EMPA-REG OUTCOME. Cette étude multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo a recruté 7020 patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou l'une des 2 doses d'empagliflozine (10 ou 25 mg/j) sur le fond d'un traitement hypoglycémiant de pointe avec un bon contrôle des facteurs de risque CV associés à l'entrée dans l'essai. À la fin de l'étude, l'empagliflozine a entraîné une HbA1c légèrement inférieure de 0,3 à 0,4 % par rapport au placebo avec un ajout plus élevé d'autres médicaments anti-hyperglycémiants trouvés dans le groupe placebo. De plus, l'empagliflozine par rapport au placebo a entraîné une réduction significative de la pression artérielle et du poids corporel, similaire à ce qui a été rapporté dans des études antérieures. Pour le critère de jugement principal, l'empagliflozine a significativement réduit le risque de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral par rapport au placebo avec un risque relatif de 0,86 (IC à 95 % 0,74-0,99 ; p=0,038). Cette réduction était principalement due à une réduction hautement significative de 38 % des décès cardiovasculaires (HR 0,62 ; IC à 95 % 0,49-0,77), avec une séparation très précoce des courbes évidente dès 2 mois après le début de l'essai. Il y avait une réduction non significative de 13 % des infarctus du myocarde non mortels (p = 0,30) et une augmentation non significative de 24 % du risque d'AVC non mortel (p = 0,16). De plus, dans une analyse secondaire/exploratoire, l'empagliflozine a entraîné une réduction significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque avec une réduction du risque de 35 % (HR 0,65 ; IC à 95 % 0,50-0,85 ; p<0,002), avec une séparation des courbes évidente presque immédiatement lors de l'observation de l'essai, suggérant un effet très précoce de l'inhibiteur du SGLT2. Enfin, l'empagliflozine a réduit la mortalité globale de 32 % (HR 0,68 ; IC à 95 % 0,57-0,82 ; p<0,0001), un effet hautement significatif se traduisant par un nombre nécessaire à traiter (NNT) de 39 sur 3 ans pour prévenir un décès.

Ces importants effets bénéfiques inattendus de l'empagliflozine sur les décès toutes causes confondues, les décès CV et les hospitalisations pour IC ont soulevé des questions importantes, quant au mécanisme sous-tendant ces actions CV favorables, qui ne peuvent être expliquées par le contrôle de la glycémie ni par une réduction des événements athérosclérotiques.

La séparation rapide des courbes de survie et des événements HF suggère un mode d'action instantané de l'empagliflozine - dont nous supposons ici qu'il est entraîné par des changements immédiats des paramètres hémodynamiques. Cela pourrait être suivi d'effets métaboliques plus retardés contribuant au profil de risque bénéfique.

Les chercheurs supposent que les changements hémodynamiques dépendants de l'empagliflozine sont responsables des effets précoces et à plus long terme sur la baisse de la pression artérielle. Cela pourrait initialement être dû à une natriurèse dépendante de l'empagliflozine survenant rapidement.

Cette hypothèse est basée sur :

• Les effets glucosuriques des inhibiteurs du SGLT2 conduisant - au moins temporairement - à une augmentation de l'excrétion de sodium ainsi qu'à une réduction du volume plasmatique en raison des effets diurétiques osmotiques du glucose et de la natriurèse
• Il a été suggéré que l'inhibition du SGLT2 affecte directement le mécanisme de rétroaction tubulo-glomérulaire dans le rein. L'apport accru de soluté (sodium et chlorure) à la macula densa dans le cadre de l'inhibition du SGLT2 peut réduire l'hyperfiltration glomérulaire induite par l'hyperglycémie via une rétroaction tubulo-glomérulaire invoquant des voies dépendantes de l'adénosine, avec des effets directs sur le tonus artériolaire glomérulaire afférent qui peut diminuer l'hyperfiltration aiguë et constante pendant le traitement. De plus, ces effets hémodynamiques peuvent éventuellement conduire au sevrage de l'aldostérone (imitant ainsi dans une certaine mesure l'efficacité de l'antagonisme des minéralocorticoïdes) et contribuer à l'inhibition de l'activation sympathique.
• Plusieurs essais ont montré que les inhibiteurs du SGLT2 entraînent une réduction de la pression artérielle systolique dans une plage de 3 à 5 mmHg et d'environ 2 à 3 mmHg de la pression artérielle diastolique. De plus, les inhibiteurs du SGLT2 réduisent la pression différentielle, la pression artérielle moyenne et le produit de la fréquence cardiaque X-pression artérielle systolique (a.k.a. « double produit ») vs placebo suggérant un effet sur différents marqueurs et médiateurs de la raideur artérielle. Fait intéressant, ces effets sur la PA se sont produits sans augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque, ce qui suggère un manque d'activation sympathique compensatoire. Divers mécanismes peuvent contribuer à la réduction de la TA, notamment la perte de poids, les effets diurétiques (diurèse osmotique et natriurèse), la déplétion sodée mais aussi les effets potentiels directs et indirects sur la relaxation artériolaire et le stress oxydatif. Dans un essai clinique de 2015, Chilton et al. suppose des effets positifs sur la tension artérielle, la rigidité artérielle et la résistance vasculaire. Jusqu'à présent, il n'existe aucune donnée sur la résistance vasculaire systémique et le débit cardiaque chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'empagliflozine ou d'autres inhibiteurs du SGLT2.
• Par conséquent, il reste actuellement difficile de savoir si la diurèse osmotique peut être expliquée par les effets à long terme de l'empagliflozine sur la diminution de la pression artérielle, qui reste stable même après l'atteinte d'un nouvel équilibre glycémique.