恩格列净作为 2 型糖尿病患者全身血管阻力和心输出量的调节剂 (EMPA)

引人注目的是，最近在 EMPA-REG OUTCOME 试验中发现，除心力衰竭外，empagliflozin 还可降低心血管死亡率。 这项多中心、随机、安慰剂对照研究纳入了 7020 名心血管高危 2 型糖尿病患者。 在最先进的降糖治疗背景下，患者随机接受安慰剂或 2 种剂量的恩格列净（10 或 25 mg/d）中的一种，并且在试验开始时对相关 CV 危险因素进行了良好控制。 在研究结束时，与安慰剂组相比，empagliflozin 导致 HbA1c 略低 0.3 - 0.4%，而安慰剂组中其他抗高血糖药物的添加量更高。 此外，与安慰剂相比，empagliflozin 可显着降低血压和体重，这与早期研究中的报道相似。 对于主要结果，与安慰剂相比，恩格列净显着降低了心血管死亡、心肌梗死和中风的风险，风险比为 0.86（95% CI 0.74-0.99； p=0.038）。 这种减少主要是由于心血管死亡显着减少了 38%（HR 0.62；95% CI 0.49-0.77）， 早在试验 2 个月时，曲线就非常早地分离。 非致命性心肌梗塞的发生率降低了 13%，但不显着（p=0.30），非致命性中风的风险增加了 24%，但不显着（p=0.16）。 此外，在二次/探索性分析中，恩格列净导致心力衰竭住院率显着降低，风险降低 35%（HR 0.65；95% CI 0.50-0.85； p<0.002)，在试验观察期间几乎立即出现明显的曲线分离，表明 SGLT2 抑制剂的作用非常早期。 最后，empagliflozin 将总体死亡率降低了 32%（HR 0.68；95% CI 0.57-0.82； p<0.0001)，这一非常显着的效果转化为 3 年内需要治疗的人数 (NNT) 为 39，以防止 1 人死亡。

empagliflozin 对全因死亡、CV 死亡和 HF 住院的这些巨大的意想不到的有益影响提出了重要的问题，即支持这些有利的 CV 作用的机制，这不能用葡萄糖控制或动脉粥样硬化事件的减少来解释。

生存曲线和 HF 事件曲线的快速分离表明 empagliflozin 作用的即时模式——我们在此假设它是由血液动力学参数的即时变化驱动的。 这之后可能会出现更多延迟的代谢效应，从而导致有益的风险状况。

研究人员推测 empagliflozin 依赖性血流动力学变化是造成早期和长期血压降低作用的原因。 这可能最初是由快速发生的依格列净依赖性尿钠排泄引起的。

该假设基于：

• SGLT2 抑制剂的糖尿作用至少暂时导致钠排泄增加以及由于葡萄糖渗透性利尿作用和尿钠排泄而导致的血浆容量减少
• 已表明 SGLT2 抑制直接影响肾脏中的肾小管-肾小球反馈机制。 在 SGLT2 抑制的情况下，溶质（钠和氯）向致密斑的输送增加可能会通过肾小管-肾小球反馈调用腺苷依赖性通路来减少高血糖引起的肾小球超滤，对传入肾小球小动脉张力有直接影响，这可能会减少超滤在治疗过程中持续而敏锐。 此外，这些血液动力学效应可能会导致醛固酮戒断（从而在某种程度上模拟盐皮质激素拮抗作用的功效）以及有助于抑制交感神经激活。
• 多项试验表明，SGLT2 抑制剂可使收缩压降低 3-5 毫米汞柱，舒张压降低约 2-3 毫米汞柱。 此外，SGLT2 抑制剂可降低脉压、平均动脉压和心率-X-收缩压的乘积（又名 “双重产品”）与安慰剂相比，表明对动脉硬化的不同标志物和介质有影响。 有趣的是，这些血压效应在心率没有代偿性增加的情况下发生，表明缺乏代偿性交感神经激活。 多种机制可能有助于降低血压，包括体重减轻、利尿作用（渗透性利尿和尿钠排泄）、钠耗竭以及对小动脉松弛和氧化应激的潜在直接和间接影响。 在 2015 年的一项临床试验中，Chilton 等人。假设对血压、动脉硬度和血管阻力有积极影响。 到目前为止，还没有关于接受恩格列净或其他 SGLT2 抑制剂治疗的 2 型糖尿病患者全身血管阻力和心输出量的数据。
• 因此，目前尚不清楚渗透性利尿是否可以解释恩格列净的长期降压作用，该作用在达到新的血糖平衡后也保持稳定。